LEKÁRSKE NOVINY

Germinatívne nádory testis

Onkologický výskum a jeho priaznivé dopady na liečbu germinatívnych nádorov testis (GCT) je výnimočným príkladom dosiahnutia život zachraňujúcich výsledkov v medicíne. GCT boli pred objavením kuratívnej systémovej liečby považované za smrteľné ochorenie, na ktoré zomierali mladí muži v produktívnom veku od 20 do 40 rokov života.

Mladí muži zomierajúci na toto ochorenie strácajú 35-50 rokov života, čo je o niekoľko dekád viac, ako u iných solídnych malígnych ochorení. Diagnóza metastatickej choroby pred viac ako 50 rokmi znamenala 90% riziko úmrtia v priebehu jedného roka a jej liečbu sprevádzali pokusy o agresívne chirurgické resekcie metastatických lokalít, radiačnú liečbu, či málo úspešné pokusy o chemoterapiu. Dnes sú GCT medzi solídnymi malignitami najviac chemosenzitívne a kurabilné nádory s dlhodobým prežívaním všetkých pacientov viac ako 95%.

Vývoj a obraty v liečbe GCT

Tento zásadný obrat je dôsledkom viacerých výskumných krokov. Objav cytotoxických účinkov cisplatiny Rosenbergom v roku 1965 bol prvým a náhodným objavom pri štúdiu vplyvu elektrického prúdu na motilitu Escherichia coli v roztoku počas elektrolýzy s použitím platinových elektród. Rosenberg a spol. pozorovali inhibíciu bunkového delenia baktérií, čo viedlo k sérii ďalších experimentov na hlodavčích modeloch rôznych typov malignít, kde bola popísaná protinádorová aktivita cisplatiny. Úvodné klinické experimenty, ktoré vykonal Hill a spol. v roku 1971 ukázali sľubnú protinádorovú aktivitu u rôznych typov nádorov. V roku 1974 bola následne publikovaná štúdia fázy I z Roswell Parku, New York, USA, kde u 11 liečených pacientov s GCT autori pozorovali liečebnú odpoveď u 9 pacientov. Toxicita liečby cisplatinou však bola v týchto štúdiách na hranici akceptovateľnosti (závažná nefrotoxicita, eméza, neurotoxicita a ďalšie) a Food and Drug Administration (FDA) v USA takmer cisplatinu zakázala v ďalšom klinickom skúšaní. V roku 1974 však skupina klinických výskumníkov vedená profesorom Lawrencom Einhornom z Indiana University v USA modifikovala liečbu cisplatinou a priniesla kombinačnú schému s vinblastínom a bleomycínom (PVB), ktorá radikálne zmenila prognózu tejto smrteľnej choroby. Uskutočnenie niekoľkých ďalších štúdií fáz II a randomizovaných štúdií fáz III nakoniec viedli k vylepšeným a optimalizovaným režimom chemoterapie podľa tohto modelu, a sú dodnes liečebným štandardom u GCT. Výskumné a klinické úspechy u tejto choroby sú postavené na výskumných princípoch zo 60. – 80. rokov 20. storočia, kedy bola organizačná kontrola výskumu podstatne miernejšia a vedecké hypotézy často výrazne empirické. Veda v medicíne od tohto obdobia prekonala podstatný vývoj vpred a dnešná koncepcia objavovania nových liekov a liečebných metód je prepracovanejšia, systematickejšia a náročnejšia.

Biologická povaha GCT a úskalia efektivity nových liekov

Chemoterapia v liečbe testikulárnych GCT neprináša univerzálne vyliečenie všetkých pacientov. Napriek liečebným úspechom ostáva toto ochorenie neliečiteľné u časti pacientov s relapsom ochorenia po úvodnej liečbe. Dvadsať až tridsať percent pacientov po prvej línii liečby relabuje. Následná záchranná chemoterapia môže vyliečiť len 20-60% z nich v závislosti od charakteristík ochorenia. Väčšie pokroky v liečbe GCT však dlho neprichádzali od zavedenia záchranných režimov chemoterapie, ktoré boli uvedené do klinickej praxe pred 20-30 rokmi. Liečba solídnych nádorov dnes zažíva významné pokroky biologickou liečbou a renesanciou v imunoterapii. Stojíme teda pred zložitou otázkou, prečo u GCT napriek úvodným pokrokom meniacim prognózu ochorenia z neliečiteľného na takmer univerzálne vyliečiteľné za posledných 20 rokov nedochádzalo k významnejšiemu posunu. Odpoveď treba hľadať v komplexnosti a zásadných odlišnostiach v biológii GCT. Dnes vieme, že testikulárne nádory zo zárodočných buniek majú svojráznu molekulárnu povahu, kde chýbajú jednoznačné “driver” mutácie v konvenčnom ponímaní patogenézy malignít. Počet mutácií v tkanive GCT je extrémne nízky v porovnaní s inými solídnymi nádormi. Napriek tomu, že doteraz boli objavené mutácie v génoch KIT, KRAS a NRAS u malej skupiny pacientov a takmer výlučne so seminómom, tieto nemožno nájsť u všetkých histologických podtypov GCT. Na podklade doteraz publikovaných prác hodnotiacich expresné profily GCT sa zdá, že GCT podliehajú komplikovanej polygénovej patogenéze. Pri nevýraznej mutačnej záťaži u týchto nádorov vyniká ich epigenetická mapa. Podtypy GCT sa vyznačujú rôznym stupňom metylácie DNA na génových promotóroch od výrazne hypometylovaných seminómov, cez mierne až stredne metylované embryonálne karcinómy a hypermetylované nádory žĺtkového vaku a teratómy. Hypermetylované GCT sú chemorezistentné a jej zvrátenie demetyláciou by mohol byť jeden z faktorov, ktoré dokážu GCT navrátiť chemosenzitivitu. Ukazuje sa, že epigenetická signalizácia sprostredkovaná krátkymi nekódujúcimi úsekmi RNA (mikroRNA) má taktiež úlohu v patogenéze GCT. Hladina klastrov mikroRNA371-373 veľmi citlivo poukazuje na prítomnosť GCT a má signifikantnú prognostickú hodnotu.

Nové biomarkery a súčasné pokroky v liečbe GCT

Odlišná biológia GCT je teda dôležitým markerom neúčinnosti moderných cielených liekov, ktoré sú efektívne naprieč spektrom ďalších malignít. Naše vedomosti o molekulárnej biológii GCT sa však neustále rozširujú. Biomarkery, ktoré by pomohli lepšie stratifikovať prognózu pacientov a tak optimalizovať ich v liečbe, prichádzali za posledných dvadsať rokov len sporadicky. Výskumné úsilie našej skupiny viedlo k popísaniu viacerých biomarkerov, ktoré napomáhajú k lepšej identifikácii pacientov s dobrou, intermediárnou a zlou prognózou. Cieľom dnešnej translačnej medicíny je systematicky kombinovať laboratórny a klinický výskum, kde dokážeme identifikovať podstatné klinické problémy, adresovať hypotézy a v laboratórnych podmienkach ich overovať. Takto eskalované výskumné úsilie nakoniec nachádza aplikáciu v investigátorom iniciovaných klinických štúdiách, ktoré sú postavené na experimentálnych predklinických dátach, čím je možné eliminovať vysokú mylnosť čisto empirického výskumu. Rýchlosť poklesu sérových onkomarkerov alfafetoproteínu a choriongonadotropínu po prvom cykle chemoterapie sú citlivým ukazovateľom prognózy GCT. U pacientov s nepriaznivým poklesom onkomarkerov sme preto iniciovali a zahájili štúdiu fázy II s použitím záchranného režimu chemoterapie paclitaxel, ifosfamid a cisplatina (TIP). U GCT sme v nádorovom tkanive identifikovali zvýšenú expresiu PARP1, enzýmu zodpovedného za opravu DNA. Na podklade týchto dát na našom pracovisku prebieha klinická štúdia fázy II, kde testujeme PARP inhibitor veliparib v kombinácii s chemoterapiou u refraktérnych pacientov s GCT. V prácach Čierna a spol. a Chovanec a spol. sme publikovali zistenia o bohatej expresii ligandu programovanej bunkovej smrti 1 (PD-L1) v nádorovom tkanive a v tumor infiltrujúcich lymfocytoch a popísali sme ich silnú koreláciu s prognózou pacientov. Dáta zistené uvedenými translačnými štúdiami viedli k zahájeniu klinickej štúdie fázy II s liečbou anti-PD-L1 protilátkou avelumabom (NCT03403777). Úzky vplyv imunity a patogenézy GCT tiež podčiarkuje prognostická hodnota systémového zápalového indexu [26] a zvýšená expresia betakatenínu, ktorá je asociovaná s poruchami imunitnej nádorovej infiltrácie a môže súvisieť s rezistenciou na imunoterapiu.

Neskorá toxicita kuratívnej liečby

Významná chemo- a rádiosenzitivita vedie k vyliečeniu stúpajúceho počtu pacientov s GCT. Celosvetovým trendom v dnešnej klinickej onkológii je skúmanie dlhodobých nežiaducich prejavov kuratívnej liečby pacientov po vyliečení malignity. Ukázalo sa, že preživší vyliečení z GCT môžu trpieť kardiovaskulárnymi ochoreniami, zvýšeným rizikom sekundárnych malignít, ototoxicitou, periférnou neuropatiou, renálnou toxicitou, infertilitou, hypogonadizmom a ďalšími. Súčasťou nášho výskumného úsilia je identifikácia neskorej toxicity liečby našich pacientov, kde sme publikovali zistenia o poruchách kognície, sexuálnych funkcií a kvality života našich pacientov. Cieľom tohto výskumu je identifikovať molekulárne mechanizmy vzniku neskorej toxicity a následne jej prevencia a liečba.

Záver

Germinatívne nádory testis je malignita, ktorá ponúka viaceré fascinujúce perspektívy, od výnimočnej chemosenzitivity s vysokou kurabilitou, cez model pre skúmanie neskorej toxicity a rezistencie na chemoterapiu, objavovanie nových biomarkerov a liečebných cieľov a následne realizáciou klinických štúdií na podklade dát generovaných zo systematického translačného výskumu. Takýmto cieleným úsilím je možné identifikovať kritické problémy v klinickej praxi a následne ich riešiť metódami laboratórneho výskumu. Konečným cieľom je objavenie nových liečebných stratégií pre vyliečenie našich pacientov a zlepšenie kvality ich života.

MUDr. Michal Chovanec, PhD.
2. onkologická klinika LFUK
Národný onkologický ústav, Bratislava
(odkazy a literatúra na vyžiadanie)

 

Pridaj komentár

Vaša e-mailová adresa nebude zverejnená. Vyžadované polia sú označené *