Svitá na lepšie časy? -

Adventné obdobie je čas príprav na najkrajšie sviatky roka – Vianoce. Vlani sme ani len netušili, k akým podstatným zmenám dôjde v nasledujúcich mesiacoch.

Celosvetová pandémia zasiahla do života všetkých, a tak dnes riešime okrem bežných životných situácií aj vážnu problematiku ochrany zdravia a životov v súvislosti so šírením koronavírusu SARS-CoV-2. V týchto dňoch sa jednou z prioritných tém stáva vakcinácia, prinášajúca rozporuplné reakcie – niektorí očkovanie zo zásady odmietajú, iní mu dôverujú a veria, že sa ním podarí zabrániť nekontrolovateľnému šíreniu nebezpečného ochorenia.

Vývoj a výskum vakcíny SARS-CoV-2 sa v súčasnosti zameriava nielen na klasické prístupy vývoja vakcín (živé oslabené vírusy a inaktivované vírusy), ale najmä na inovované platformy, ako sú nukleové kyseliny (DNA a RNA), vírusové častice, peptidy, vírusové vektory (replikačné a nereplikujúce sa), rekombinantné proteíny. V súčasnosti sa využíva viacero vedeckých a technologických prístupov z rôznych výskumných centier, ktoré využívajú rôzne technológie na vývoj vakcíny.

Inaktivované (celobunkové, subjednotkové s alebo bez adjuvancií) sú napríklad vakcíny Wuhan Institute of Biological Products/Sinopharm, Beijing Institute of Biological Products/Sinopharm (Čína), Bharat Biotech (India), Institute for Medical Biology, Chinese Academy of Medical Sciences, Research Institute for Biological Safety Problems, Rep. of Kazakhstan, Beijing Minhai Biotechnology Co., Ltd.

Živé atenuované vakcíny sú napríklad vakcíny Codagenix/Serum Institute of India, Indian Immunologicals Ltd/Griffith University. Proteínové (subjednotkové) vakcíny obsahujú len proteín vírusu (S, N) a to sú vakcíny ako Novavax, Anhui Zhifei Longcom Biopharmaceutical/Institute of Microbiology, Chinese Academy of Sciences.

DNA alebo RNA vakcíny – používajú buď dvojvláknovú DNA (rovnaký genetický materiál, uložený v jadrách každej z našich buniek) napríklad vakcíny Inovio Pharmaceuticals/International Vaccine Institute, Osaka University (AnGes) Takara Bio alebo RNA – messengerovú RNA (mRNA) – je to len časť vírusovej RNA, zodpovedná za tvorbu v tomto prípade indukciu tvorby S proteínu ako antigénu pre vyvolanie imunitnej odpovede u očkovaného jedinca sprostredkovane cestou antigén prezentujúcich buniek, ako napríklad vakcíny BioNTech/Fosun Pharma/Pfizer, Moderna/NIAID, Curevac.

Vektorové vakcíny využívajú aktivácie B-lymfocytov cestou živých oslabených alebo inaktivovaných vírusov na prepravu genetického materiálu vírusu (napr. SARS-CoV-2), ktoré kódujú imunitne kompetentné proteíny cieľového vírusu. Sú to vakcíny Astra Zeneca, Gamaleya Research Institute, CanSino Biological Inc./Beijing Institute of Biotechnology, Janssen Pharmaceutical Companies, Beijing Wantai Biological Pharmacy/Xiamen University.

Vakcíny VLP (Virus-like particles – vírusu podobné častice) s obsahom len niektorých epitopov ale bez genetického materiálu, napr. vírusu. V tomto prípade sa do vonkajšieho obalu vírusu SARS-CoV-2 implementujú uvedené epitopy, zodpovedné za vyvolanie protilátkovej odpovede, ale takýto obal neobsahuje žiadne genetické časti vírusu potrebné napríklad na reprodukciu vírusu – to sú vakcíny ako SpyBiotech/Serum Institute of India.⁽¹⁾

Doteraz bolo vyvinutých viac ako 200 vakcín proti koronavírusu. V zmysle konštrukcie novej vakcíny treba vybrať najvhodnejší imunogén (ukázal sa tzv. spike-hrotový antigén obalu viriónu) a pre čo najlepšiu bezpečnosť vakcíny (teda čo najmenej vedľajších reakcií) opracovanie antigénu (napríklad inaktiváciou celého viriónu alebo len tejto proteínovej subjednotky), použitie tzv. mRNK alebo génovým inžinierstvom príprava rekombinovateľnej vakcíny (vložením génu pre príslušný antigén do genómu kvasiniek, baculovírusu, adenovírusu a naviazaním na adjuvans). Príprava živých vakcín pri tak vysoko patogénnom agens je problematická a testoval ju len jeden výrobca. Uvažuje sa, že imunita by mohla byť po vakcinácii aspoň rok a s prirodzenou cirkuláciou vírusu SARS-CoV-2 sa táto posilní.⁽²⁾

Mechanizmus pôsobenia

Všetky vakcíny zahrnuté do registračného procesu EMA (Európska lieková agentúra) sú založené na vyvolaní imunitnej odpovede voči proteínu spike, ktorý sa nachádza na povrchu koronavírusu SARS-CoV-2. Ľudský imunitný systém rozpozná tento proteín ako cudzí a spustí obrannú reakciu – začne tvoriť protilátky a T-bunky. Ak sa následne ľudský organizmus stretne s koronavírusom SARS-CoV-2, jeho imunitný systém ho rozpozná a dokáže voči nemu bojovať; protilátky a T-bunky vírus zabijú, zabránia jeho vstupu do ľudských buniek a zničia infikované bunky, a tak ochránia organizmus pred rozvojom ochorenia COVID-19.

Vakcíny od konzorcia BioNtech a Pfizer a spoločnosti Moderna sú založené na prítomnosti mRNA, ktoré predstavuje genetickú inštrukciu pre vznik spike proteínu – mRNA je obsiahnutá v lipidových partikulách a tak je chránená pred poškodením, pretože vo všeobecnosti je náchylnejšie ako DNA na hydrolýzu, ktorej by v bunkách mohla podľahnúť.

Vakcíny od spoločnosti AstraZeneca v spolupráci s oxfordskou univerzitou a od Janssen-Cilag International N.V. sú založené na adenovírusovom vektore a genetickej informácii, kódujúcej spike proteín. Ako nosič génu, ktorý kóduje spike proteín, sa využíva modifikovaný adenovírusový vektor. Daný typ vírusových vektorov je často využívaný prostriedok na cielené dopravenie génu do buniek, takže slúži len ako nosič génu, pričom v bunke pôsobí v epizomálnom stave (to znamená, že sa neintegruje do genómu) a zabezpečuje expresiu príslušného génu, následkom čoho sa spustí tvorba spike proteínu.

Vakcíny v registračnom procese EMA

Európska lieková agentúra (EMA) je orgánom, ktorý v Európskej únii vykonáva vedecké posúdenie vakcín a na základe jej stanoviska následne vydá registračné rozhodnutie Európska komisia. Takéto rozhodnutie je automaticky platné vo všetkých členských štátoch EÚ.

Situáciu vo výskume a vývoji vakcín monitoruje Štátny ústav pre kontrolu liečiv (ŠÚKL), ktorý má svojich zástupcov vo vedeckých výboroch EMA, posudzujúcich vakcíny. Podľa údajov WHO sa momentálne 51 kandidátskych vakcín nachádza vo fáze klinického skúšania, z toho 13 v tretej fáze. Okrem toho sa ďalších 163 vakcín nachádza vo fáze predklinického skúšania. Pre Slovensko a ŠÚKL sú podstatné tie vakcíny, ktoré sa nachádzajú v niektorej fáze registračného procesu v Európskej liekovej agentúre – momentálne ide o štyri vakcíny.

Prvého decembra podali žiadosť o registráciu dvaja žiadatelia. Prvým je konzorcium BioNTech a Pfizer (vakcína BNT16b2) a druhým Moderna Biotech Spain, S.L. (vakcína mRNA1273). Stanovisko EMA sa očakáva do niekoľkých týždňov. V prípade, ak budú dáta dodané žiadateľmi dostatočné, EMA vydá stanovisko – pri BioNTech/Pfizer najneskôr do 29. 12. 2020 a pri Moderne do 12. 1. 2021.

Také rýchle posúdenie je možné preto, že pred žiadosťou o registráciu sa obe vakcíny nachádzali v procese priebežného posudzovania, tzv. rolling review. Tento proces slúži na urýchlenie registrácie lieku alebo vakcíny, ak je ohrozené verejné zdravie, ako napríklad teraz počas pandémie. EMA vtedy údaje posudzuje postupne podľa toho, ako prichádzajú (štandardne sa všetky údaje dodávajú naraz spolu so žiadosťou o registráciu lieku). Priebežné hodnotenie prebieha, pokým sa zhromaždí dostatočné množstvo údajov.

Následne si farmaceutická spoločnosť môže podať žiadosť o registráciu.
Momentálne sa v hodnotení rolling review nachádzajú aj ďalšie dve vakcíny od dvoch žiadateľov, ktorými sú AstraZeneca v spolupráci s Oxfordskou univerzitou (vakcína ChAdOx1-SARS-CoV-2) a Janssen-Cilag International N.V. (vakcína Ad26.COV2.S). Tieto dve vakcíny sú založené na adenovírusovom vektore a genetickej informácii, kódujúcej spike proteín.

Ako nosič génu, ktorý kóduje spike proteín, sa využíva adenovírusový vektor. Daný typ vírusových vektorov je často využívaný prostriedok na cielené dopravenie génu do buniek, takže slúži len ako nosič génu, pričom v bunke pôsobí v epizomálnom stave, (čo znamená, že sa neintegruje do genómu) a zabezpečuje expresiu príslušného génu, následkom čoho sa spustí tvorba spike proteínu.⁽³⁾

Bezpečnosť očkovania

Tak ako všetky lieky, aj každá vakcína musí pred uvedením na trh v krajine podstúpiť rozsiahle a dôkladné testovanie, aby bola zaistená jej bezpečnosť. Kandidátska vakcína je navrhnutá a overená v predklinickom teste na zvieratách, aby sa vyhodnotila jej bezpečnosť a možný potenciál predchádzať chorobám. Následne sa testuje v klinických štúdiách na ľuďoch v troch fázach.

Vo fáze I. sa vakcína podáva malému počtu dobrovoľníkov, aby vyhodnotili jej bezpečnosť, potvrdili, že vyvoláva imunitnú odpoveď a určili správne dávkovanie.

Vo fáze II. sa obvykle vakcína podáva stovkám dobrovoľníkov, ktorí sú dôsledne sledovaní kvôli možným vedľajším účinkom, aby bolo možné ďalej posúdiť jej schopnosť generovať imunitnú odpoveď. V tejto fáze sa tiež zhromažďujú údaje o výsledkoch choroby, kedykoľvek je to možné, zvyčajne však nie v dostatočnom množstve, aby bolo možné získať jasný obraz o účinku vakcíny na chorobu. Účastníci tejto fázy majú rovnaké charakteristiky (ako napríklad vek a pohlavie) ako ľudia, ktorým je vakcína určená. V tejto fáze dostanú niektorí dobrovoľníci vakcínu a iní nie, čo umožňuje vykonať porovnania a vyvodiť závery o vakcíne.

Vo fáze III. sa vakcína podáva tisícom dobrovoľníkov, z ktorých niektorí dostávajú skúmanú vakcínu a iní nie. Údaje z oboch skupín sa porovnávajú, aby sa zistilo, či je vakcína bezpečná a účinná proti chorobe.⁽¹⁾

V súčasnosti s naliehavosťou vývoja vakcín boli tri fázy vykonávané súčasne v niekoľkých inštitúciách – pracoviskách alebo v kooperácii, ako napríklad vakcína nemeckej firmy BioNTech a americkej firmy Pfizer. Diskutabilné je použitie vakcín, ktoré neprešli všetkými fázami skúšok (ruská vakcína Sputnik V.) Pre celkovú bezpečnosť vakcín bude dôležitý systém uchovávania vakcín (niektoré pri -70 °C) a rýchla distribúcia, čo si vyžaduje sofistikovanú logistiku.⁽²⁾

Ak je ukončená tretia fáza, je možné požiadať regulačné orgány o registráciu lieku (vakcíny) – pre COVID-19 vakcíny bude možná aktuálne len centralizovaná procedúra, registrácia cestou už spomínanej EMA – v prípade získania registračného povolenia platí pre všetky krajiny EÚ.⁽¹⁾ Vakcíny proti COVID-19 musia spĺňať také isté kritériá pre bezpečnosť ako iné lieky a vakcíny registrované v EÚ, a tieto požiadavky nemožno znížiť ani v čase pandémie. Vakcína môže byť registrovaná, len ak jej prínosy vysoko prevyšujú riziká.

Štvrtá fáza klinického skúšania bude pokračovať aj po registrácii vakcín. Pre vakcíny na prevenciu ochorenia COVID-19 bol zavedený aj dodatočný plán monitorovania ich bezpečnosti nad rámec už platnej legislatívy – mesačné reporty o bezpečnosti vakcín, vykonávanie postregistračných štúdií bezpečnosti a účinnosti a iné. Okrem toho sa štandardne ako pri iných liekoch bude vykonávať zber a analýza hlásení podozrení na nežiaduce účinky, ktoré sa u nás nahlasujú Štátnemu ústavu pre kontrolu liečiv.⁽³⁾

Možné vedľajšie účinky vakcinácie

Pri každom očkovaní, keďže vpravujeme cudzorodý materiál, možno hodnotiť tzv. očakávané bežné reakcie a neočakávané (komplikácie očkovania). Tak ako aj pri iných inaktivovaných vakcínach, možno predpokladať lokálne reakcie a celkové reakcie. V súčasnosti vakcíny, ktorých testovanie ukončilo tretiu fázu skúšok budú posudzované EMA, ktorá zváži parametre imunity, bezpečnosti a ochrany pred infekciou a je dobré, že zabezpečí nákup vakcín jednotne.⁽²⁾

Mierne reakcie sa vyskytujú spravidla do niekoľkých hodín po podaní injekcie a obyčajne odznejú do niekoľkých hodín. Najčastejšie ide o lokálne reakcie v mieste vpichu – bolesť, opuch, začervenanie. Systémové reakcie sú celkové reakcie organizmu, najčastejšie horúčka, malátnosť, bolesti svalov, hlavy alebo strata chuti do jedla, nausea, hnačka a podobne. Závažné reakcie sú ojedinelé (ich frekvencia je menej ako 1/1000000 podaných látok) a sú to kŕče, hypotonicko-hyporesponzívna reakcia, alergické reakcie na konkrétnu zložku vakcíny vrátane anafylaktického šoku. Pri živých vakcínach to môže byť u oslabených jedincov vyvolanie ochorenia, trombocytopénia.

Tieto reakcie možno očakávať aj pri nových očkovacích látkach.
Napríklad spoločnosť Pfizer pri svojej vakcíne v rámci registračného konania uvádza údaje o bezpečnosti pre 5 664 ľudí vo veku od 18 do 64 rokov a 1 816 ľudí vo veku od 65 do 85 rokov. V mladšej skupine 38% hlásilo únavu, 35% bolesť hlavy, 16% triašku, 11% bolesti svalov alebo kĺbov či hnačku. Po druhej dávke bola frekvencia nežiaducich účinkov 36% únava, 28% bolesť hlavy, 18% bolesť svalov alebo kĺbov.⁽¹⁾

Pre individuálnu ochranu jedinca sú aktuálne všetky potenciálne vakcíny aplikované v dvoch dávkach v odstupe 21–28 dní. Pre navodenie kolektívnej imunity, (to znamená takej proporcie obyvateľstva, chráneného očkovaním, aby sa zamedzilo vzniku epidemických epizód – ohnísk), sa uvažuje so zaočkovaním minimálne 70% populácie.

V prvej etape je dôležité chrániť zdravotníckych pracovníkov a pracovníkov sociálnych služieb, a to z dvoch dôvodov: prvý je ochrana pacientov, aby asymptomatický personál neohrozil pacientov a naopak, aby bol zdravotnícky personál chránený pred infekciou od pacientov. Popri zdravotníckych pracovníkoch budú v prvom rade očkované aj osoby pracujúce v kritickej infraštruktúre (vojaci, policajti, hasiči, energetika). V druhej etape sa odporúča očkovanie rizikových osôb (starší ako 65 rokov, pacienti s rizikovými ochoreniami) a následne pre výchovných pracovníkov – učiteľov. V súčasnosti nie je vakcína pre deti, resp. osoby mladšie ako 18 rokov.⁽¹⁾

Kedy budú vakcíny u nás k dispozícii

Definitívny termín sa bude odvíjať v nadväznosti od rozhodnutia Európskej liekovej agentúry. Následne ako budú vakcíny dodané, začne sa s očkovaním. Vakcína od konzorcia BioN-Tech a Pfizer sa vykonáva dvomi dávkami, začne sa prvou a o dva týždne sa človek preočkuje znovu. Skladovanie vakcín bude v zmysle nastavených podmienok – hlboko mraziace boxy, klimatizácia a záložný zdroj energie. Takýchto miest bude na Slovensku 25. Vakcíny budú dodávané podľa plánu, pričom ten je postavený vždy na najbližší štvrťrok. Súčasne by sme začiatkom budúceho roka mali dostať dávku od ďalšieho konzorcia farmaceutických spoločností. Odborníci odhadujú, že zaočkovanie bežnej populácie by sa mohlo začať realizovať na konci prvého štvrťroku budúceho roku.⁽⁴⁾

V tejto súvislosti pripomína Asociácia súkromných lekárov SR, že úlohou všeobecných lekárov je aj starostlivosť o systém očkovania obyvateľstva, ale v súčasnosti asociácia eviduje množstvo nezodpovedaných otázok. Ako člen medzinárodnej organizácie UEMO má asociácia prvé informácie od kolegov z Veľkej Británie, kde sa očkovanie už začalo; v prvom rade sú očkovaní vyše osemdesiatroční obyvatelia, vakcínou od firmy Pfizer, očkovacia látka je uskladnená vo veľkých chladiacich boxoch a je distribuovaná v malých dávkach s veľmi krátkou dobou expirácie všeobecným lekárom. U nás zatiaľ presnejšie špecifikácie chýbajú, ako o logistike i konkrétnom spôsobe očkovania (v centrách? ambulanciách? bude nutné preočkovanie? budeme mať na to dostatok vakcín?), a preto odborná verejnosť očakáva v krátkom čase zo strany MZ SR relevantné informácie.⁽⁵⁾