MUDr. Matej Moščovič
Klinika angiológie, VÚSCH, Košice
Venózny tromboembolizmus (VTE), ktorý zahŕňa hlbokú žilovú trombózu (HŽT), ako aj pľúcnu embolizáciu (PE), je jednou z hlavných príčin úmrtia u pacientov s malignitou.(1,2) Manažment liečby VTE asociovaného s onkologickým ochorením nie je optimálny. Pokroky a nové terapeutické možnosti môžu zvýšiť prežívanie a kvalitu života týchto pacientov.
Onkologický pacient liečený antikoagulačnou liečbou má v porovnaní s pacientom bez malignity zvýšené riziko rekurentnej trombózy, ako aj závažného krvácania a je tiež vystavený riziku liekových interakcií s chemoterapeutikami.(1) Aj napriek obávanej antikoagulačnej liečbe, riziko rekurencie trombózy prevyšuje riziko závažného krvácania. Doteraz v liečbe týchto pacientov dominovalo použitie nízkomolekulových heparínov (LMWH), hlavne dalteparínu. Podľa najnovších svetových odporúčaní je aktuálne trendom použitie non-vitamín K dependentných perorálnych antikoagulancií (NOAK).
Z výsledkov štúdie Caravaggio publikovaných v roku 2020 vyplýva, že použitie perorálneho apixabánu sa javí ako ďalšia možnosť liečby venózneho tromboembolizmu u onkologických pacientov. V tejto štúdii bol apixabán porovnateľný v účinnosti s nízkomolekulovým heparínom – dalteparínom pri sledovaní rizika rekurencie venózneho tromboembolizmu, naviac bez zvýšenia rizika závažného krvácania.
Odporúčania svetových odborných spoločností pre trombózu a hemostázu, ako aj kardiologických spoločností z roku 2018 až 2019 hovorili na základe výsledkov štúdií o možnosti použitia orálneho edoxabánu a rivaroxabánu v liečbe VTE aj vo vysoko rizikovej skupine pacientov s malígnym ochorením.(3,4)
Benefit týchto orálnych antikoagulancií je parciálne limitovaný zvýšením rizika krvácania pri ich použití, a to hlavne v gastrointestinálnej oblasti.(2) Doteraz chýbala randomizovaná klinická štúdia potvrdzujúca túto indikáciu aj pre apixabán. To bolo dôvodom, prečo ho odborné spoločnosti až do konca roka 2019 nezaradili medzi lieky s možným podaním u onkologických pacientov.
CARAVAGGIO
CARAVAGGIO je medzinárodná, randomizovaná investigátorom-iniciovaná, otvorená štúdia na stanovenie non-inferiority so zaslepeným centrálnym rozhodovaním o výsledkoch. Jej výsledky boli prezentované počas kongresu American College of Cardiology 29. 3. 2020. Súčasne boli výsledky publikované online v New England Journal of Medicine.(2)
Do štúdie boli konzekutívne zaradení pacienti s malígnym ochorením a symptomatickou, respektíve náhodne zistenou proximálnou hlbokou žilovou trombózou (HŽT), alebo pľúcnou embolizáciou (PE). Pacienti boli randomizovane rozdelení do 2 skupín a dostávali buď orálny apixabán (v dávke 10 mg dvakrát denne počas 7 dní a následne 5 mg dvakrát denne) alebo subkutánny dalteparín (v dávke 200 IU na kilogram váhy jedenkrát denne počas prvého mesiaca a následne 150 IU na kilogram jedenkrát denne). Inklúznym kritériom bol výskyt akéhokoľvek nádoru okrem bazo-celulárneho, resp. skvamo-celulárneho karcinómu kože, primárneho tumoru mozgu, známeho metastatického postihnutia mozgu, alebo akútnej leukémie. Do štúdie boli zahrnutí aj pacienti s postihnutím horného a dolného gastrointestinálneho traktu. Aktívnu malignitu malo viac ako 97% všetkých zaradených.
Liečba trvala 6 mesiacov. Primárnym cieľovým parametrom bola objektívne potvrdená rekurentná príhoda VTE (proximálna HŽT dolných končatín, HŽT horných končatín a PE) počas sledovaného obdobia. Hlavným parametrom bezpečnosti boli výskyt rizika závažného krvácania (definované podľa medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu – ISTH) a riziko krvácania vedúceho k nutnosti chirurgickej intervencie (definícia Európskej liekovej agentúry EMA).
CARAVAGGIO – výsledky
Od apríla 2017 do júna 2019 bolo randomizovaných celkovo 1 170 a liečených 1 155 pacientov v 119 centrách. Primárny cieľový parameter účinnosti, čiže rekurencia VTE, sa vyskytla u 32 z 576 pacientov (5,6%) v apixabánovej skupine a u 46 z 579 pacientov (7,9%) v dalteparínovej skupine (hazard ratio, 0,63; 95% konfidenčný interval [CI], 0,37 až 1,07; P<0,001 pre non-inferioritu; P=0,09 pre superioritu).
Závažné krvácanie sa vyskytlo u 22 pacientov (3,8%) v apixabánovej skupine a u 23 pacientov (4.0%) v dalteparínovej skupine (hazard ratio, 0,82; 95% CI, 0,40 až 1,69; P=0,60). Závažné gastrointestinálne krvácanie sa vyskytlo u 11 pacientov (1,9%) v apixabánovej skupine a u 10 pacientov (1,7%) v dalteparínovej skupine; respektíve závažné non-gastrointestinálne krvácanie sa vyskytlo u 11 pacientov (1,9%) a 13 pacientov (2,2%). Nezaznamenali sa žiadne fatálne krvácania v apixabánovej a 2 v dalteparínovej skupine. Klinicky relevantné nezávažné krvácanie sa pozorovalo u 52 pacientov (9,0%) pri apixabáne a u 35 pacientov (6,0%) pri dalteparíne (hazard ratio, 1,42; 95% CI, 0,88 až 2,30).
Smrť z akejkoľvek príčiny sa vyskytla u 135 pacientov (23,4%) v apixabánovej skupine a u 153 pacientov (26,4%) v dalteparínovej skupine. Najčastejšou príčinou úmrtí bolo základné onkologické ochorenie (85,2%, resp. 88,2%). Ako príčina úmrtia bol v 4 prípadoch určený venózny tromboembolizmus.
V štúdii CARAVAGGIO sa zistilo, že orálny apixabán je noninferiórny voči subkutánnemu dalteparínu v liečbe VTE u pacientov s malignitou a to bez zvýšenia rizika závažného krvácania.
Účinnosť apixabánu je porovnateľná s účinnosťou dalteparínu, čo podporuje dôkazy o účinnosti priamych orálnych antikoagulancií v liečbe VTE u onkologických pacientov.
Na rozdiel od predchádzajúcich výsledkov štúdií, kde iné non-vitamín K dependentné perorálne antikoagulanciá (NOAK) vykazovali zvýšené riziko závažného krvácania v porovnaní s dalteparínom, v tejto štúdii bol výskyt závažného krvácania, ako aj závažného gastrointestinálneho krvácania porovnateľný medzi apixabánom a dalteparínom.
Nezávažné krvácania boli numericky vyššie v skupine s apixabánom, čo korešponduje aj s výsledkami štúdií s inými orálnymi antikoagulanciami sledujúcimi pacientov s malígnym ochorením. Príčinou zvýšeného nezávažného krvácania v apixabánovej skupine boli hlavne krvácania genitourinárneho traktu a krvácania z horných dýchacích ciest. Z najnovšej subanalýzy štúdie CARAVAGGIO (publikovanej v novembri 2020 Agenom a kolektívom) vyplýva, že hospitalizáciu pre závažné krvácanie vyžadovalo 36,4% pacientov dostávajúcich apixabán a 56,5% pacientov s dalteparínom. Liečba musela byť prerušená u 63,6% pacientov so závažným krvácaním v apixabánovom ramene a 69,5% v dalteparínovom.
Editoriál k tejto štúdii bol publikovaný 23. apríla 2020 rovnako v časopise New England Journal of Medicine. Autorkou bola profesorka hematológie Agness Lee, ktorá je spoluautorkou odporúčaní Medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu (ISTH) týkajúcich sa použitia direktných orálnych antikoagulancií v liečbe VTE u onkologických pacientov.
Na základe výsledkov štúdie CARAVAGGIO:
- je apixabán podávaný p.o. non-inferiórny voči s.c. dalteparínu v liečbe VTE asociovaného s malignitou a môže byť vhodnou alternatívou v prípade, ak pokračovanie LMWH nie je možné alebo vhodné (neochota pichať si injekcie, zlá adherencia k liečbe, …);
- pri apixabáne nebolo pozorované zvýšené riziko závažného krvácania, ani v gastrointestinálnej oblasti;
- sa zväčšuje podiel pacientov s tromboembolizmom asociovaným s malignitou, ktorí budú v budúcnosti vhodní na liečbu orálnou antikoagulačnou liečbou, vrátane časti pacientov s GI malignitami.
Na základe výsledkov štúdie CARAVAGGIO považuje profesorka Lee apixabán ako ďalšiu možnosť použitia aj u takto vysoko rizikovej skupiny. Nateraz však nemáme priame porovnania medzi direktnými antikoagulanciami, a preto nevie určiť to najlepšie antikoagulans. Odporúčania ISTH z roku 2018 preferujú použitie NOAK (edoxabán, rivaroxabán) v liečbe VTE pri malignite v prípade nízkeho rizika krvácania, ak nedochádza k liekovej interakcii so systémovou liečbou.(2) Európska kardiologická spoločnosť vydala v roku 2019 odporúčania, kde považuje použitie edoxabánu a rivaroxabánu ako alternatívu k LMWH u pacienta s pľúcnou embolizáciou a aktívnym tumorom, okrem gastrointestinálneho.(4)
Apixabán nie je v SR nateraz schválený na liečbu VTE asociovaného s onkologickým ochorením.
Výsledky štúdie CARAVAGGIO by mohli vzhľadom na porovnateľnú účinnosť a bezpečnosť apixabánu a dalteparínu nielen rozšíriť počet NOAK, ale aj zväčšiť podiel pacientov s VTE asociovaným s malignitou, ktorí budú v budúcnosti vhodní na liečbu orálnou antikoagulačnou liečbou, vrátane časti pacientov s gastrointestinálnymi (GI) malignitami. Podľa profesorky Agnes Lee budú na liečbu apixabánom vhodní aj pacienti s GI malignitou, u ktorých sa nepredpokladá strata väčšej časti čreva potrebná pre absorpciu apixabánu. Pri výbere použitia antikoagulans je potrebné venovať pozornosť podrobnej klinickej anamnéze, zisteniu typu rakoviny, klinickému stavu, celkovej liečbe, ako aj riziku krvácania a ďalšej perspektíve pacienta.
V roku 2020 boli publikované už aj najnovšie názory na liečbu VTE u onkologického pacienta, NCCN odporúčania.(5) National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) je nezisková aliancia 30 popredných rakovinových centier v USA zameraných na starostlivosť o pacientov, výskum a vzdelávanie. NCCN sa venuje zlepšovaniu starostlivosti o pacientov s malignitou, aby mohli žiť lepší život. Podľa týchto odporúčaní by mala antikoagulačná liečba trvať minimálne 3 mesiace (dlhšie, ak je malignita aktívna, alebo pokračuje onkologická liečba). NOAK – apixabán a edoxabán v kategórii 1 a rivaroxabán bez určenia kategórie by sme mali preferovať u pacientov bez gastro – ezofageálneho postihnutia. LMWH – dalteparín a enoxaparín preferovať u pacientov s léziami v oblasti žalúdka a pažeráka. Preferuje sa použitie 1 molekuly pred použitím viacerých antikoagulancií.
To znamená, že ideálne je začať aj pokračovať buď perorálnou liečbou NOAK (túto možnosť z vybraných molekúl ponúka apixabán a rivaroxabán), alebo LMWH. Použitie dabigatránu možno zvažovať len ak nie možná, resp. dostupná iná antikoagulačná liečba.
Článok v PDF • Abstrakt • Scopus • PubMed • Študovňa Google
Referencie:
- Khorana AA • Francis CW • Culakova E • Kuderer NM • Lyman GH.
Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy.
J Thromb Haemost. 2007;5:632-634.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Agnelli G • Becattini C • Meyer G • et al.
Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Cancer.
NEnglJMed 2020, 23;382(17):1599-1607.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Khorana AA • Noble S • Lee AYY • et al.
Role of direct oral anticoagulants in the treatment of cancer-associated venous thromboembolism: guidance from the SSC of the ISTH.
J Thromb Haemost 2018, 16:1891-4.
Článok v PDF • Študovňa Google - Konstatinides SV • Meyer G • Becattini C • et al.
2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism.
European Heart Journal 2020, 41; (4): 543–603.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Streiff MB • Holmstrom B • Angelini D • et al.
NCCN Cancer-Associated VTE Disease Guidelines. Version 1; 16Apr2020.
Available at: https://www.nccn.org/.
Zobraziť článok - Ageno W • Vedovati MC • Cohen A • et al.
Bleeding with Apixaban and Dalteparin in Patients with Cancer-Associated Venous Thromboembolism: Results from the Caravaggio Study.
J Thromb Haemost. Published online: 2020-11.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google
- Očkovanie proti chrípke v praxi pediatra
- Deti narodené malé na svoj gestačný vek
- Endokrinné následky traumatického poškodenia mozgu v detskom veku
- Úmrtnosť pacientov s diabetes mellitus na Slovensku počas pandémie COVID-19
- Liečba betablokátormi v závislosti od štádia KV kontinua
- Ohrozujú nás aj iné infekčné ochorenia