NEUROLÓGIA
November 2019 / str. 15–17 / Ročník I.
MUDr. Milan Grofik, PhD.
Neurologická klinika, Univerzitná nemocnica Martin
Jesseniova lekárska fakulta UK v Martine
1. Parkinsonova choroba
Parkinsonova choroba (PCh) je po Alzheimerovej chorobe druhým najčastejším neurodegeneratívnym ochorením, ktoré postihuje asi 1% ľudí vo veku nad 60 rokov. V Slovenskej republike je počet pacientov odhadovaný na 15 000. Presnú príčinu tohto ochorenia nepoznáme. Približne 5–10% prípadov predstavujú geneticky podmienené formy, ktoré sa vyskytujú u mladších osôb. Väčšinu prípadov tvoria sporadické formy, ktoré majú multifaktoriálnu etiológiu, v ktorej sa uplatňujú exogénne (neurotoxíny, kraniocerebrálne traumy atď.) a genetické faktory.
Klinicky je ochorenie charakterizované súborom motorických (bradykinézia, rigidita, tremor a posturálna instabilita) a non-motorických príznakov (autonómne a neuropsychiatrické symptómy, únava, bolesť, poruchy spánku…).
Biochemickou podstatou príznakov PCh je deficit dopamínu v dôsledku straty dopaminergných buniek v substancia nigra. Základom liečby je tzv. dopaminergná liečba – teda substitúcia chýbajúceho dopamínu dopamínovými agonistami alebo levodopou v kombinácii s karbidopou ev. aj s entakaponom. Medzi ďalšie antiparkinsoniká patria rasagilín, biperidén a amantadín.
2. Dopaminergná liečba
2.1 Dopamínoví agonisti
Ide o látky, ktoré po prechode hematoencefalickou bariérou (HEB) účinkujú priamo na dopamínové receptory v mozgu, čím spustia kaskádu reakcií, ktorú by za normálnych okolností spustil samotný dopamín. Jednotlivé preparáty sa navzájom líšia svojimi farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnosťami a hlavne rozličným účinkom na jednotlivé subtypy dopamínových receptorov. Ich použitie v klinickej praxi je limitované nežiaducimi účinkami.
Medzi centrálne nežiaduce účinky patria neuropsychiatrické príznaky, ako sú napr. poruchy kontroly impulzov (hypersexualita, patologické hráčstvo, patologické prejedanie sa a patologické nakupovanie). Ďalším centrálnym nežiaducim účinkom je nadmerná denná spavosť a nepredvídateľné spánkové ataky. Pacienti musia byť o tom informovaní a v prípade výskytu tohto nežiaduceho účinku nemôžu viesť motorové vozidlá či vykonávať prácu vo výškach.
Niekedy sa môžu vyskytnúť vizuálne halucinácie. Ide teda o lieky s potenciálnym rizikom neuropsychiatrických komplikácií, a preto ich nepodávame starším osobám s kognitívnym deficitom, alebo u pacientov s neuropsychiatrickou záťažou v anamnéze. Z periférnych nežiaducich účinkov je časté vracanie, tachykardia a hypotenzia. Tieto môžu byť v úvode liečby potlačené súčasným podávaním domperidonu, ktorý blokuje periférne dopamínové receptory.
V súčasnosti sú dostupné dva perorálne prípravky (pramipexol a ropinirol) a jeden prípravok určený na transdermálne použitie (rotigotín). Ide o lieky s predĺženým uvoľňovaním účinnej látky, ktoré sa podávajú 1x denne. Ropinirol je v monoterapii účinný v dávke 8 mg na deň a jeho maximálna denná dávka je 24 mg. Pramipexol má navyše aj antidepresívny účinok, jeho minimálna účinná dávka v monoterapii je 1,05 mg a maximálna denná dávka je 3,15 mg. Transdermálny rotigotín má najstabilnejšie plazmatické koncentrácie počas 24 hodín a navyše priaznivo ovplyvňuje spánok a nočné problémy.
Možno ho s výhodou použiť aj v prípade nemožnosti p.o. príjmu antiparkinsoník. Jeho minimálna terapeutická dávka je 8 mg a maximálna 16 mg. Pri liečbe dopamínovými agonistami platí pravidlo postupného nastavovania aj vysadzovania liekov podľa príslušného SPC lieku.
2.2 Levodopa
Biochemickou podstatou PCh je nedostatok dopamínu. Tento deficit sa nedá kompenzovať podávaním samotného dopamínu, lebo neprechádza cez HEB. Docieliť sa to dá podávaním jeho prekurzora – levodopy, ktorá sa až v mozgu mení na dopamín. Levodopa v liekových prípravkoch obsahuje vždy aj inhibítor dopa-dekarboxylázy – karbidopu, ktorá zabraňuje extracerebrálnemu rozkladu levodopy na dopamín, a tak zvyšuje množstvo levodopy pre samotný mozog (pozri obrázok).
Levodopa vzniká z tyrozínu, jednej z esenciálnych aminokyselín nachádzajúcej sa bežne v živočíšnych a rastlinných bielkovinách v potrave, hlavne však v mlieku a mliečnych produktoch. Pokiaľ je levodopa podávaná spolu s bielkovinovou stravou, tak pri vstrebávaní v čreve, ako aj prechode cez HEB môže byť vytesňovaná ostatnými aminokyselinami, čo má za následok menšie množstvo levodopy a následne dopamínu v mozgu.
Levodopu je preto potrebné užívať nalačno (najlepšie pol hodiny pred jedlom alebo hodinu po jedle). Ak pacient horšie znáša lieky, je možné dávku levodopy zajesť malým množstvom sacharidovej potravy (sušienka, kúsok pečiva…). Polčas eliminácie levodopy je len okolo 1–1,5 hodiny, preto sa levodopa musí podávať niekoľkokrát denne. V úvodných štádiách ochorenia, keď je vlastná produkcia dopamínu ešte zachovaná, postačuje dávkovanie 3x denne. V pokročilých štádiách je bežné dávkovanie aj 7–8x denne.
Liečba sa začína dávkou 3×25 mg a jednotlivá dávka sa zvyšuje každé 3 dni o 25 mg. Priaznivé účinky nastúpia až po dosiahnutí účinnej dávky – zvyčajne 300–450 mg. Maximálna denná dávka je 2000 mg. V úvode liečby sú vhodnejšie lieky s vyšším obsahom karbidopy (Nakom mitte 100/25, Isicom 100/25). Pokiaľ u citlivých jedincov dôjde k vzniku nežiaducich účinkov – nauzea, vracanie, hypotenzia, je vhodné do liečby pridať domperidon, ktorý je blokátorom dopaminergných receptorov na periférii.
Pri dlhodobej liečbe tieto nežiaduce účinky postupne ustúpia. Levodopa sa v minulosti považovala za potencionálne neurotoxickú látku, ktorá mala urýchľovať neurodegeneráciu pri PCh, čo sa však nakoniec nepotvrdilo. V minulosti sa tiež predpokladalo, že užívanie levodopy môže zvyšovať riziko vzniku malígneho melanómu. V súčasnosti je akceptovaný názor, že ide skôr o vyššiu incidenciu tejto malignity v súvislosti so samotnou PCh, kedže α-synukleín je vysoko exprimovaný aj v bunkách malígneho melanómu.
Výskyt ostatných onkologických ochorení u pacientov s PCh je nižší ako vo všeobecnej populácii. Dnes je levodopa považovaná za potencionálne rizikovú látku z hľadiska možného poškodenia PNS. Jedinou kontraindikáciou podávania levodopy je glaukóm s uzavretým uhlom.
2.3 Levodopa + inhibítori COMT (entakapon)
Časť levodopy v plazme sa metabolizuje prostredníctvom katechol-0- metyltranferázy (COMT) na 3-0-metyldopu (pozri obrázok). Inhibíciou COMT sa docieli vyššia hladina levodopy v plazme a následne aj dopamínu v mozgu. Entakapon je dnes dostupný ako samostatný liek alebo je súčasťou viacerých kombinovaných liekových preparátov (Sastravi, Corbilta, Trigelan…). Pacienti by mali byť informovaní o tom, že budú mať tmavočerveno zafarbený moč, čo odráža vylučovanie účinnej látky močom. Z nežiaducich účinkov sa často vyskytuje hnačka.
3. Inhibítori MAO-B (rasagilín)
Isté množstvo dopamínu v mozgu sa mení pomocou monoaminooxidázy B (MOA-B) na dihydroxyfenylacetát (pozri obrázok). Inhibíciou MAO-B sa utlmí rozklad dopamínu v mozgu. V klinickej praxi je najpoužívanejší rasagilín v dennej dávke 1 mg denne. Považuje sa za liek s malým symptomatickým efektom (porovnateľným so 100 mg levodopy), pričom jeho predpokladaný neuroprotektívny efekt nebol potvrdený.
V iniciálnom štádiu ochorenia v monoterapii sa využíva na zmiernenie motorických príznakov, ktoré ešte pacienta funkčne neobmedzujú, neskoršie ho možno využiť ako prídavnú liečbu k levodope na predĺženie jej účinku. Je však treba podotknúť, že má viacero závažných liekových interakcií a je vhodné ho vysadiť cca 2–3 týždne pred plánovanou celkovou anestéziou. Zaujímavosťou je, že inhibíciu MAO-B robí aj cigaretový dym. Uvažuje sa o tom, že nikotín a ďalšie látky v cigaretovom dyme by mohli mať priaznivý efekt na dopaminergný systém. Aj v súlade s epidemiologickými štúdiami je fajčenie považované za protektívny faktor pre vznik PCh.
4. Amantadín (PK-Merz)
Amantadín bol pôvodne vyvinutý ako liek proti chrípke a to, že má priaznivý efekt na symptómy PCh sa prišlo náhodne. Amantadín pôsobí rôznymi mechanizmami. Má anticholinergný účinok, nepriamo zvyšuje množstvo dopamínu v mozgu a blokuje NMDA receptory, čím môže potláčať poliekové dyskinézie. V klinickej praxi sa využíva najmä jeho antidyskinetický efekt.
Je možné ho podávať intravenózne, čo sa využíva v liečbe krízových situácií s nedostatkom dopamínu pri nemožnosti perorálnej liečby. Infúzna liečba amantadínom môže niekedy mať dlhodobejší benefit na motorické komplikácie neskoršieho štádia ochorenia pravdepodobne mechanizmom preladenia funkcie dopamínových receptorov.
Amantadín má však veľa nežiaducich účinkov podobným anticholinergikám a viacero kontraindikácií, hlavne kardiologických. Počas liečby by sa malo realizovať aj EKG vyšetrenie s dôrazom na sledovanie QT intervalu. Amantadin v kombinácii s levodopou a ďalšími antiparkinsonikami patrí medzi rizikové lieky z hľadiska vzniku zmätenosti a psychotických príznakov, preto by nemal byť podávaný u starších pacientov s kognitívnym deficitom. Pre poruchy spánku, zmätenosť a agitovanosť nie je vhodné ho podávať večer, podobne ako aj iné anticholinergiká. Obvyklá dávka amantadin sulfátu (PK-Merz) je až 6 tbl. (600 mg) denne, a rovnako aj tu platí zásada pomalého nastavovania a vysadzovania lieku.
5. Biperidén (Akineton)
Biperiden je anticholinergikum. Pri PCh je narušená rovnováha medzi dopaminergným systémom (pokles) a cholinergným systémom (relatívny nadbytok), ktorý anticholenergium upravuje. U viacerých pacientov má dobrý terapeutický efekt hlavne na tremor. Jeho klinické využitie je však limitované nežiaducimi anticholinergnými účinkami, ako je napríklad sucho v ústach, nauzea, obstipácia či zrakové poruchy. Je kontraindikovaný pri glaukóme s uzavretým uhlom, hypertrofii prostaty a ileóznych stavoch. Môže vyvolať psychomotorický nepokoj, zmätenosť a nespavosť, preto ich nepodávame u rizikových pacientov, hlavne u starších jedincov s kognitívnym deficitom či psychózou. Vyhýbame sa podávaniu na noc. Biperiden nasadzujeme aj vysadzujeme z liečby postupne. Pri nastavovaní začíname dávkou 2×1/2 tbl. a zvyšujeme maximálne o 1 tbl. denne. Maximálna povolená denná dávka je 8 tbl. denne.
6. Princípy liečby vo včasnom štádiu
Podstatným kritériom pre voľbu základného dopaminergného preparátu je vek pacienta a jeho kognitívny status. U mladších pacientov (do 65–70 rokov) bez zjavného kognitívneho deficitu je liekom voľby dopamínový agonista. Najskôr v dávke potrebnej na dosiahnutie terapeutického efektu, ktorú neskôr zvyšujeme do maximálne tolerovateľnej dávky. V prípade nedostatočného efektu postupne pridávame levodopu.
U starších pacientov (nad 65–70 rokov) a u pacientov s kognitívnou poruchou či neuropsychiatrickou záťažou v anamnéze sú dopamínoví agonisti nevhodní a začíname liečbu levodopou, ktorej dávky upravujeme podľa klinického stavu.
7. Princípy liečby v pokročilom štádiu
Pokročilé štádium ochorenia je charakterizované motorickými fluktuáciami stavu hybnosti, čiže výkyvmi stavu hybnosti v závislosti od podania levodopy. Typickým príznakom je tzv. wearing off – fenomén, kedy istý čas pred podaním dáky levodopy dôjde k zhoršeniu hybnosti – tzv. off stavu so zhoršenou hybnosťou, rigiditou a tremorom. Jednoducho povedané, tabletka má u pacienta obmedzený časový efekt, napr. len 3 hodiny.
Základnou terapeutickou stratégiou je v tomto prípade častejšie podávanie levodopy, pridanie ev. navýšenie dávky dopamínového agonistu, pridanie rasagilínu alebo amantadínu. Druhým častým fenoménom pokročilého štádia ochorenia sú poliekové dyskinézie (mimo-vôľové pohyby). V tomto prípade je potrebné zníženie jednotlivej dávky levodopy alebo pridanie amantadínu. Tretím najčastejším príznakom pokročilého štádia je tzv. freezing, čiže zamŕzanie v chôdzi. Je to ťažko ovplyvniteľný fenomén. Je potrebné skúsiť navýšiť dopaminergnú liečbu, pridať rasagilín alebo amantadín.
8. Metódy liečby pokročilého štádia
V prípadoch keď nie je možné farmakoterapiou dosiahnuť primeranú kompenzáciu príznakov ochorenia, prichádzajú do úvahy tri liečebné postupy, a to:
- hlboká mozgová stimulácia
- liečba intestinálnou infúziou levodopy pomocou pumpy
- liečba subkutánnou infúziou apomorfínom pomocou pumpy.
O indikáciách týchto liečebných metód sa rozhoduje v centrách pre diagnostiku a liečbu extrapyramídových ochorení (Neurologická klinika UNB Bratislava – Ružinov a Kramáre, UNM Martin a UNLP Košice).
Obrázok – Schéma metabolizmu levodopy (prevzaté z Abdel-Salam, 2015).
DA – dopamín
DOPAC – dihydroxyfenylacetát
MAO-B – monoaminooxidáza B
L-dopa – levodopa
COMT – katechol-O-metyl-transferáza
