Kardiovaskulárna bezpečnosť inhibítorov DPP-4

DIABETOLÓGIA
Apríl 2019 / str. 07–10 / Ročník II.

Doc. MUDr. Zbynek Schroner, PhD.
SchronerMED, s. r. o., interná a diabetologická ambulancia, Košice

Úvod

Diabetici sú výrazne ohrozená skupina vo vzťahu k výskytu kardiovaskulárnych (KV) ochorení. Diabetes mellitus (DM) 1. typu a predovšetkým DM 2. typu sú spojené s vysokou morbiditou a mortalitou na KV ochorenia. Celkovo približne 2/3 pacientov s diabetom 2. typu zomiera práve na kardiovaskulárne ochorenia. V súčasnosti je hlavným cieľom komplexnej liečby pacientov s DM 2 typu znížiť ich celkové KV riziko. Z pohľadu vplyvu na KV riziko sú preto v poslednom období hodnotené aj všetky typy antidiabetickej liečby.

V minulosti bolo hlavným cieľom intervenčných štúdií u diabetikov 2. typu dokázať, že daný liek znižuje KV riziko v porovnaní s placebom. Avšak došlo k viacerým neočakávaným výsledkom (zvýšený výskyt KV mortality pri tolbutamide a fenformíne v štúdii UGDP, výsledky metaanalýzy štúdií s roziglitazónom, kde tento preparát signifikantne zvýšil riziko rozvoja IM, zvýšená KV aj celková mortalita v intenzívnom ramene štúdie ACCORD). Tieto nežiaduce KV udalosti viedli regulačné agentúry (FDA, EMA) k tomu, že si vyžiadali preukázanie KV bezpečnosti pre všetky nové antidiabetiká. Vyžadovaná je nutnosť vykonania metaanalýz predregistračných štúdií II. a III. fázy vo vzťahu ku KV bezpečnosti.

Okrem metaanalýz predregistračných štúdií vo vzťahu ku KV systému regulačné agentúry vyžadujú aj vykonanie postregistračných štúdií KV výsledkov, kde je potrebné, aby nový liek (kde patria aj inhibítory dipeptidyl peptidázy-4 /DPP-4/) bol noninferiórny voči komparátorovi, najčastejšie voči placebu, alebo inému porovnávajúcemu lieku. V súčasnosti prebiehajú alebo už aj boli ukončené veľké, klinické, dlhodobé, randomizované štúdie zamerané na vplyv inhibítorov DPP-4 na KV morbiditu a mortalitu.(1)

Základná charakteristika a mechanizmus účinku inhibítorov DPP-4

Príjem potravy vyvolá za fyziologických podmienok sekréciu inkretínov v gastrointestinálnom trakte, z ktorých sú z hľadiska ovplyvňovania sekrécie inzulínu najdôležitejšie glukagónu podobný peptid 1 (GLP-1) a glukózodependentný inzulínotropný polypeptid (GIP). U väčšiny diabetikov 2. typu je prítomná dysfunkcia inkretínového systému prejavujúca sa nedostatočným vzostupom GLP-1 po požití potravy a zníženou citlivosťou β-buniek pankreasu na účinky GIP a čiastočne aj GLP-1. Inhibítory DPP-4 tým, že blokujú enzým DPP-4 zabraňujú degradácii inkretínových hormónov. Následne dochádza k zvýšeniu koncentrácie týchto hormónov. Po ich podaní sa dosahujú fyziologické hladiny GLP-1. Tieto preparáty podávame perorálne.(2)


Obrázok 1 – Klinické štúdie zamerané na KV príhody pri liečbe DPP-4 inhibítormi.

Kardiovaskulárna bezpečnosť inhibítorov DPP-4

Analýza klinických štúdií II. a III. fázy s inhibítormi DPP-4 vo vzťahu ku kardiovaskulárnemu systému U všetkých DPP-4 inhibítoroch (sitagliptín, vildagliptín, saxagliptín, linagliptín, alogliptín) došlo v metaanalýzach registračných štúdií k signifikantnému poklesu KV príhod. Tento pokles je relatívne najvýraznejší pri linagliptíne, sitagliptíne a saxagliptíne, štatisticky signifikantné je však tiež pri alogliptíne a vildagliptíne. Zaujímavým zistením je fakt, že v týchto metaanalýzach sú kvantitatívne poklesy dokonca vyššie pri DPP-4 inhibítoroch ako pri GLP-1 agonistoch. Priame porovnanie medzi jednotlivými preparátmi je však v túto chvíľu neuskutočniteľné, pretože sa jedná o retrospektívne analýzy, aj keď napríklad v prípade linagliptínu bolo sledovanie KV príhod už primárne preddefinované.(2)

Klinické randomizované štúdie hodnotiace KV bezpečnosť inhibítorov DPP- 4

Štúdia EXAMINE

Základným cieľom štúdie EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care) bolo dokázať, že u pacientov s DM 2. typu a s nedávno prekonaným akútnym koronárnym syndrómom (prekonali IM alebo hospitalizáciu pre instabilnú angínu pectoris počas obdobia 15-90 dní pred zaradením do štúdie), so štandardnou diabetickou starostlivosťou a sekundárnou KV prevenciou, nie je výskyt závažných KV príhod pri liečbe alogliptínom vyšší ako pri liečbe placebom. Štúdie sa zúčastnilo 5380 pacientov a medián sledovania bol 18 mesiacov. Primárny KV výsledok bol kompozitný a zahŕňal nefatálny IM, nefatálnu CMP a úmrtie z KV príčin.

Výsledky štúdií EXAMINE boli prvýkrát prezentované na 49. kongrese EASD (Európskej asociácie pre štúdium diabetu) v roku 2013 v Barcelone. V štúdii EXAMINE bol dosiahnutý primárny cieľ štúdie a to, že v skupine pacientov liečených alogliptínom nebol pozorovaný zvýšený výskyt závažných nežiaducich KV príhod u vysoko rizikových pacientov s DM 2. typu s čerstvo prekonaným akútnym koronárnym syndrómom v porovnaní s placebom (RR 0,96 95% CI: horná hranica pre primárny KV výsledok 1,16; p<0,001 pre noninferioritu).Výsledky boli dosiahnuté v kontexte signifikantne nižšej hodnoty HbA1c pri liečbe alogliptínom (-0,36% DCCT) vysokej úrovne štandardnej starostlivosti (ako diabetickej, tak aj kardiovaskulárnej). V post-hoc analýze sa zistilo, že alogliptín vykazoval štatisticky nevýznamný trend smerom k zvýšenému riziku hospitalizácie v dôsledku srdcového zlyhávania (HR 1,19; 95% CI 0,9-1,58, p=0,220).(3)

Štúdia SAVOR- TIMI 53

Cieľom štúdie SAVOR TIMI-3 (The Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) so saxagliptínom bolo hodnotenie vplyvu saxagliptínu na kardiovaskulárne príhody u diabetikov 2. typu. Do štúdie bolo zaradených 16 492 pacientov s DM 2. typu buď s už prítomným KV ochorením (78,4%) alebo s prítomnými rizikovými faktormi pre ich vznik (21,6 %). Medián periódy sledovania pacientov bol 2,1 roka. Základný dizajn štúdie bol podobný ako v štúdii EXAMINE. Primárnym KV výsledkom bola incidencia nefatálneho IM, nefatálnej CMP alebo úmrtia z KV príčin.

Výsledky štúdie SAVOR-TIMI 53 boli podobne ako výsledky štúdie EXAMINE prvýkrát prezentované na 49. kongrese EASD v roku 2013 v Barcelone. Saxagliptín preukázal noninferioritu v porovnaní s placebom, pokiaľ ide o primárny kombinovaný ukazovateľ (HR 1,00, 95% CI: horná hranica pre primárny KV výsledok 1,12; p<0,001 pre noninferioritu). Podobne ako v štúdii EXAMINE, výsledky boli dosiahnuté v kontexte signifikantne nižšej hodnoty HbA1c pri liečbe saxagliptínom (-0,3% DCCT) vysokej úrovne štandardnej starostlivosti (ako diabetickej, tak aj kardiovaskulárnej). Saxagliptín vykázal štatisticky významný nárast počtu hospitalizácií kvôli zlyhaniu srdca v porovnaní s placebom (HR 1,27/95% CI: 1.07, 1.51/).(4)

Štúdia TECOS

Štúdia TECOS (A Randomized, Placebo Controlled Clinical Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes After Treatment With Sitagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Inadequate Glycemic Control), porovnávala podávanie sitagliptínu a placeba u 14 671 pacientov s diabetom 2. typu. Medián sledovania pacientov bol 3 roky. Dizajn štúdie bol podobný ako v štúdiách SAVOR-TIMI 53 a EXAMINE. Primárnym cieľom bol čas do výskytu nefatálneho infarktu, cievnej mozgovej príhody, hospitalizácie pre nestabilnú anginu pectoris alebo smrti z kardiovaskulárnych príčin.

Preukázaná bola neutralita sitagliptínu pri ovplyvnení uvedeného kardiovaskulárneho cieľa. Horná hranica pre primárny KV výsledok bola 1, 09; p<0,001 pre noninferioritu Na rozdiel od predchádzajúcich dvoch štúdií s gliptínmi (SAVOR- TIMI 53 so saxagliptínom a EXAMINE s alogliptínom) nebol v štúdii TECOS zaznamenaný ani náznak zvýšenia počtu hospitalizácií pre srdcové zlyhanie. Zaujímavým zistením bol mierny pokles glomerulárnej filtrácie u pacientov liečených sitagliptínom a tiež numericky vyšší výskyt akútnej pankreatitídy (absolútne počty pacientov s pankreatitídou boli však veľmi malé).(6) HbA1c bol nižší priemerne o 0,29% DCCT v sitagliptínovej skupine vs placebo.(5)

Štúdia CARMELINA

CARMELINA bola randomizovaná, dvojito- zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s cieľom zistiť efekt DPP-4 inhibítora linagliptínu v porovnaní s placebom na KV výsledky, ako aj na výsledky renálnych parametrov u pacientov s DM 2. typu s vysokým KV aj renálnym rizikom po pridaní k štandardnej liečbe. Táto štúdia zahŕňala najvyšší podiel pacientov s rozvinutou chronickou obličkovou chorobou v porovnaní s KV štúdiami s inými DPP-4 inhibítormi. 6980 pacientov bolo randomizovaných buď do ramena linagliptín 5 mg alebo do placebového ramena.

Štúdia prebiehala v 407 centrách v 27 krajinách. Linagliptín bol pridaný k predchádzajúcej štandardnej antidiabetickej, antihypertenzívnej, hypolipidemickej a antiagregačnej liečbe. Prídavná antidiabetická liečba sa mohla použiť ak HbA1c >7,5% DCCT. Štúdia pokračovala dovtedy, kým sa aspoň u 611 pacientov preukázateľne nevyskytol primárny KV výsledok. Primárny kompozitný KV výsledok zahŕňal úmrtie z KV príčin, nefatálny infarkt myokardu (IM) a nefatálnu cievnu mozgovú príhodu (CMP). Hlavný sekundárny výsledok zahŕňal kompozitný renálny ukazovateľ (úmrtie z dôvodu ochorenia obličiek, trvalé konečné štádium obličkového ochorenia /ESRD/ alebo trvalý pokles eGFR ≥40%).

Primárny kardiovaskulárny výsledok mal incidenciu 57,7/1000 PR v skupine liečenej linagliptínom a 56,3/1000 PR v skupine, ktorá dostávala placebo, čomu zodpovedal pomer rizík (HR) 1,02 (95% KI 0,89-1,17; p=0,001 pre neinferioritu linagliptínu voči placebu; p=0,74 pre superioritu). Skupiny sa signifikantne nelíšili v žiadnej zložke primárneho výsledku, v celkovej mortalite ani v ďalších sledovaných kardiovaskulárnych výsledkoch. Z nich je vhodné spomenúť, že hospitalizácia pre zlyhávanie srdca sa menej často vyskytla v skupine liečenej linagliptínom (27,7/1000 PR) ako v skupine liečenej placebom (30,4/1000 PR), i keď rozdiel nebol štatisticky významný. Incidencia sekundárneho renálneho výsledku sa nelíšila signifikantne medzi skupinami liečenými linagliptínom a placebom [HR 1,04 (0,89-1,22), p=0,62].

Mikrovaskulárny kompozitný výsledok zahrňoval viaceré ukazovatele progresie nefropatie a retinopatie. Jeho incidencia bola signifikantne nižšia u chorých liečených linagliptínom ako v kontrolnej skupine. Zo zložiek tohto výsledku bolo pozorované signifikantné zníženie incidencie progresie albuminúrie [HR 0,86 (0,78-0,95), p=0,003], zatiaľ čo ostatné zložky tohto výsledku sa nelíšili významne.(6)

Implikácie štúdií s ukončenými klinickými randomizovanými štúdiami hodnotiacimi KV bezpečnosť inhibítorov DPP-4 pre klinickú prax

Veľké, prospektívne, randomizované, placebom kontrolované štúdie s DPP-4 inhibítormi (SAVOR-TIMI 53, EXAMINE, TECOS, CARMELINA) dokázali KV bezpečnosť saxagliptínu, alogliptínu, sitagliptínu aj linagliptínu. Na dokázanie event. KV protektivity by bolo nutné dlhšie trvanie štúdií. Saxagliptín v štúdii SAVOR-TIMI viedol k signifikantnému zvýšeniu rizika hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie, v prípade alogliptínu v štúdii EXAMINE bol zaznamenaný trend smerom k zvýšenému riziku hospitalizácie v dôsledku srdcového zlyhávania. Regulačné úrady vydali následne požiadavku úpravy SPC saxagliptínu, alogliptínu, s nutnosťou doplnenia informácie o potenciálnom zvýšenom riziku srdcového zlyhávania saxagliptínu a alogliptínu u pacientov s vysokým KV a renálnym rizikom.

Sitagliptín však v štúdii TECOS ani linagliptín v štúdii CARMELINA neviedli k zvyšenému riziku hospitalizáciu pre srdcové zlyhávanie. Možnosť zvýšenia rizika srdcového zlyhávania naznačená v prospektívnych kardiovaskulárnych štúdiách s niektorými DPP-4 inhibítormi je stále predmetom intenzívneho výskumu. Neexistuje žiadny teoretický, experimentálny ani klinický podklad naznačujúci, že riziko srdcového zlyhávania by malo akýkoľvek vzťah k selektivite DPP-4 inhibítorov. V štúdii SAVOR-TIMI bolo riziko hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie častejšie len v prvom roku liečby a to u pacientov, ktorí mali už pred zaradením do štúdie v anamnéze prejavy srdcového zlyhávania. Nedalo sa jasne analyzovať, aké príčiny viedli k častejšej hospitalizácii liečených pacientov. Vo výsledkoch boli viditeľné aj veľké regionálne rozdiely.

Článok v PDF   •   Abstrakt   •   Scopus   •   PubMed   •   Študovňa Google


Referencie:
  1. Food and Drug Administration
    Guidance for industry. Diabetes mellitus-evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes.

    December 2008. Dostupné na: www.fda.gov

  2. Schroner Z • Haluzík M • Mráz M • Murín J • Uličiansky V.
    Antidiabetiká a kardiovaskulárne riziko.

    SchronerMED, s.r.o., Košice, 2017; 152s.
    Zobraziť článok

  3. White WB • Cannon C.P • Heller S.R • et al.
    Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes.

    N Engl J Med 2013; 369: 1327–1335.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF   •   Študovňa Google

  4. Scirica B.M • Bhatt D.L • Braunwald E • et al.
    Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus.

    N Engl J Med 2013; 369: 1317–1326.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF   •   Študovňa Google

  5. Green J.B • Bethel A • Armstrong P.W • et al.
    Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus.

    N Engl J Med 2015; 373: 232–242.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF   •   Študovňa Google

  6. Rosenstock J • Perkovic V • Johansen O.E • et al.
    Effect of linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk. The CARMELINA randomized clinical trial.

    AJAMA 2018. DOI: 10.1001/jama.2018.18269.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF   •   Študovňa Google

Pridaj komentár

Vaša e-mailová adresa nebude zverejnená. Vyžadované polia sú označené *

V zmysle § 8 ods. 5 písm. b/ zákona č. 147/2001 Z.z. o reklame potvrdzujem, že som osoba oprávnená predpisovať lieky a osoba oprávnená vydávať lieky - odborník.

Potvrdzujem, že som si vedomý/á rizík a právnych následkov, ktorým sa vystavujem po vstupe do elektronického rozhrania Lekárskych novín, určených výhradne pre lekárov a iných medicínskych odborníkov.

Vyjadrujem súhlas so spracovaním mojich osobných údajov v zmysle §11 zákona č. 122/2013 Z.z. o ochrane osobných údajov v znení neskorších predpisov.