Germinatívne nádory testes -model vyliečiteľnej malignity

ONKOLÓGIA

MUDr. Michal Chovanec, PhD.
Onkologická klinika LFUK, Národný onkologický ústav, Bratislava

Úvod

Onkologický výskum a jeho priaznivé dopady na liečbu germinatívnych nádorov testis (GCT) je výnimočným príkladom dosiahnutia život zachraňujúcich výsledkov v medicíne. GCT boli pred objavením kuratívnej systémovej liečby považované za smrteľné ochorenie, na ktoré zomierali mladí muži v produktívnom veku od 20 do 40 rokov života.(1) Mladí muži zomierajúci na toto ochorenie strácajú 35–50 rokov života, čo je o niekoľko dekád viac, ako u iných solídnych malígnych ochorení.

Diagnóza metastatickej choroby pred viac ako 50 rokmi znamenalo 90% riziko úmrtia v priebehu jedného roka a jej liečbu sprevádzali pokusy o agresívne chirurgické resekcie metastatických lokalít, radiačnú liečbu či málo úspešné pokusy o chemoterapiu.(2) Dnes sú GCT medzi solídnymi malignitami najviac chemosenzitívne a kurabilné nádory s dlhodobým prežívaním všetkých pacientov viac ako 95%.(2)

Vývoj a obraty v liečbe GCT

Tento zásadný obrat je dôsledkom viacerých výskumných krokov. Objav cytotoxických účinkov cisplatiny Rosenbergom v roku 1965 bol prvým a náhodným objavom pri štúdiu vplyvu elektrického prúdu na motilitu Escherichia coli v roztoku počas elektrolýzy s použitím platinových elektród. Rosenberg a spol. pozorovali inhibíciu bunkového delenia baktérií, čo viedlo k sérii ďalších experimentov na hlodavčích modeloch rôznych typov malignít, kde bola popísaná protinádorová aktivita cisplatiny.(3)

Úvodné klinické experimenty, ktoré vykonal Hill a spol v roku 1971 ukázali sľubnú protinádorovú aktivitu u rôznych typov nádorov.(4) V roku 1974 bola následne publikovaná štúdia fázy I z Roswell Parku, New York, USA, kde u 11 liečených pacientov s GCT autori pozorovali liečebnú odpoveď u 9 pacientov.(5) Toxicita liečby cisplatinou však bola v týchto štúdiách na hranici akceptovateľnosti (závažná nefrotoxicita, eméza, neurotoxicita a ďalšie) a Food and Drug Administration (FDA) v USA takmer cisplatinu zakázala v ďalšom klinickom skúšaní.

V roku 1974 však skupina klinických výskumníkov vedená profesorom Lawrencom Einhornom z Indiana University v USA modifikovala liečbu cisplatinou a priniesla kombinačnú schému s vinblastínom a bleomycínom (PVB), ktorá radikálne zmenila prognózu tejto smrteľnej choroby.(6) Uskutočnenie niekoľkých ďalších štúdií fáz II a randomizovaných štúdií fáz III nakoniec viedli k vylepšeným a optimalizovaným režimom chemoterapie podľa tohto modelu, a sú dodnes liečebným štandardom u GCT.(7)

Výskumné a klinické úspechy u tejto choroby sú postavené na výskumných princípoch zo 60–80 rokov 20. storočia, kedy bola organizačná kontrola výskumu podstatne miernejšia a vedecké hypotézy často výrazne empirické. Veda v medicíne od tohto obdobia prekonala podstatný vývoj vpred a dnešná koncepcia objavovania nových liekov a liečebných metód je prepracovanejšia, systematickejšia a náročnejšia.

Biologická povaha GCT a úskalia efektivity nových liekov

Chemoterapia v liečbe testikulárnych GCT neprináša univerzálne vyliečenie všetkých pacientov. Napriek liečebným úspechom ostáva toto ochorenie neliečiteľné u časti pacientov s relapsom ochorenia po úvodnej liečbe. Dvadsať až tridsať percent pacientov po prvej línii liečby relabuje.(8,9) Následná záchranná chemoterapia môže vyliečiť len 20–60% z nich v závislosti od charakteristík ochorenia.(1012)

Väčšie pokroky v liečbe GCT však dlho neprichádzali od zavedenia záchranných režimov chemoterapie, ktoré boli uvedené do klinickej praxe pred 20–30 rokmi. Liečba solídnych nádorov dnes zažíva významné pokroky biologickou liečbou a renesanciou v imunoterapii. Stojíme teda pred zložitou otázkou, prečo u GCT napriek úvodným pokrokom meniacim prognózu ochorenia z neliečiteľného na takmer univerzálne vyliečiteľné za posledných 20 rokov nedochádzalo k významnejšiemu posunu.

Odpoveď treba hľadať v komplexnosti a zásadných odlišnostiach v biológii GCT. Dnes vieme, že testikulárne nádory zo zárodočných buniek majú svojráznu molekulárnu povahu, kde chýbajú jednoznačné “driver” mutácie v konvenčnom ponímaní patogenézy malignít. Počet mutácií v tkanive GCT je extrémne nízky v porovnaní s inými solídnymi nádormi.(13) Napriek tomu že doteraz boli objavené mutácie v génoch KIT, KRAS a NRAS u malej skupiny pacientov a takmer výlučne so seminómom, tieto nemožno nájsť u všetkých histologických podtypov GCT.

Na podklade doteraz publikovaných prác hodnotiacich expresné profily GCT sa zdá, že GCT podliehajú komplikovanej polygénovej patogenéze.(1416) Pri nevýraznej mutačnej záťaži u týchto nádorov vyniká ich epigenetická mapa. Podtypy GCT sa vyznačujú rôznym stupňom metylácie DNA na génových promotóroch od výrazne hypometylovaných seminómov, cez mierne až stredne metylované embryonálne karcinómy a hypermetylované nádory žĺtkového vaku a teratómy.(17)

Hypermetylované GCT sú chemorezistentné a jej zvrátenie demetyláciou by mohol byť jeden z faktorov, ktoré dokážu GCT navrátiť chemosenzitivitu.(18) Ukazuje sa, že epigenetická signalizácia sprostredkovaná krátkymi nekódujúcimi úsekmi RNA (mikroRNA) má taktiež úlohu v patogenéze GCT. Hladina klastrov mikroRNA371-373 veľmi citlivo poukazuje na prítomnosť GCT a má signifikantnú prognostickú hodnotu.(1921)

Nové biomarkery a súčasné pokroky v liečbe GCT

Odlišná biológia GCT je teda dôležitým markerom neúčinnosti moderných cielených liekov, ktoré sú efektívne naprieč spektrom ďalších malignít. Naše vedomosti o molekulárnej biológii GCT sa však neustále rozširujú. Biomarkery, ktoré by pomohli lepšie stratifikovať prognózu pacientov a tak optimalizovať ich v liečbe, prichádzali za posledných 20 rokov len sporadicky. Výskumné úsilie našej skupiny viedlo k popísaniu viacerých biomarkerov, ktoré napomáhajú k lepšej identifikácii pacientov s dobrou, intermediárnou a zlou prognózou.

Cieľom dnešnej translačnej medicíny je systematicky kombinovať laboratórny a klinický výskum, kde dokážeme identifikovať podstatné klinické problémy, adresovať hypotézy a v laboratórnych podmienkach ich overovať. Takto eskalované výskumné úsilie nakoniec nachádza aplikáciu v investigátorom iniciovaných klinických štúdiách, ktoré sú postavené na experimentálnych predklinických dátach. Takto je možné eliminovať vysokú mylnosť čisto empirického výskumu. Rýchlosť poklesu sérových onkomarkerov alfafetoproteínu a choriongonadotropínu po prvom cycle chemoterapie sú citlivým ukazovateľom prognózy GCT.(22)

U pacientov s nepriaznivým poklesom onkomarkerov sme preto iniciovali a zahájili štúdiu fázy II s použitím záchranného režimu chemoterapie paclitaxel, ifosfamid a cisplatina (TIP). U GCT sme v nádorovom tkanive identifikovali zvýšenú expresiu PARP1, enzýmu zodpovedného za opravu DNA.(23) Na podklade týchto dát na našom pracovisku prebieha klinická štúdia fázy II, kde testujeme PARP inhibitor veliparib v kombinácii s chemoterapiou u refraktérnych pacientov s GCT.

V prácach Cierna a kol. a Chovanec a kol. sme publikovali zistenia o bohatej expresii ligandu programovanej bunkovej smrti 1 (PD-L1) v nádorovom tkanive a v tumor infiltrujúcich lymfocytoch a popísali sme ich silnú koreláciu s prognózou pacientov.(24,25) Dáta zistené uvedenými translačnými štúdiami viedli k zahájeniu klinickej štúdie fázy II s liečbou anti-PD-L1 protilátkou avelumabom (NCT03403777). Úzky vplyv imunity a patogenézy GCT tiež podčiarkuje prognostická hodnota systémového zápalového indexu(26) a zvýšená expresia betakatenínu, ktorá je asociovaná s poruchami imunitnej nádorovej infiltrácie a môže súvisieť s rezistenciou na imunoterapiu.(27)

Neskorá toxicita kuratívnej liečby

Významná chemosenzitivita a rádiosenzitivita vedú k vyliečeniu stúpajúceho počtu pacientov s GCT. Celosvetovým trendom v dnešnej klinickej onkológii je skúmanie dlhodobých nežiaducich prejavov kuratívnej liečby pacientov po vyliečení malignity. Ukázalo sa, že preživší vyliečení z GCT môžu trpieť kardiovaskulárnymi ochoreniami, zvýšeným rizikom sekundárnych malignít, ototoxicitou, periférnou neuropatiou, renálnou toxicitou, infertilitou, hypogonadizmom a ďalšími.(28,29)

Súčasťou nášho výskumného úsilia je identifikácia neskorej toxicity liečby našich pacientov, kde sme publikovali zistenia o poruchách kognície,(30) sexuálnych funkcií(31) a kvality života našich pacientov.(32) Cieľom tohto výskumu je identifikovať molekulárne mechanizmy vzniku neskorej toxicity a následne jej prevencia a liečba.

Záver

Germinatívne nádory testis je malignita, ktorá ponúka viaceré fascinujúce perspektívy, od výnimočnej chemosenzitivity s vysokou kurabilitou, cez model pre skúmanie neskorej toxicity a rezistencie na chemoterapiu, objavovanie nových biomarkerov a liečebných cieľov a následne realizáciou klinických štúdií na podklade dát generovaných zo systematického translačného výskumu. Takýmto cieleným úsilím je možné identifikovať kritické problémy v klinickej praxi a následne ich riešiť metódami laboratórneho výskumu. Konečným cieľom je objavenie nových liečebných stratégií pre vyliečenie našich pacientov a zlepšenie ich kvality života.

Článok v PDF   •   Abstrakt   •   Scopus   •   PubMed   •   Študovňa Google


Referencie:
  1. Einhorn LH.
    Treatment of testicular cancer: a new and improved model.
    J Clin Oncol 1990; 8: 1777–1781.
    Zobraziť článok   •   Študovňa Google

  2. Hanna N • Einhorn LH.
    Testicular cancer–discoveries and updates.
    N Engl J Med 2014; 371: 2342.
    Zobraziť článok   •   Študovňa Google

  3. Rosenberg B • Vancamp L • Krigas T.
    Inhibition of Cell Division in Escherichia Coli by Electrolysis Products from a Platinum Electrode.
    Nature 1965; 205: 698–699.
    Zobraziť článok   •   Študovňa Google

  4. Khan A • Hill JM.
    Inhibition of lymphocyte blastogenesis by platinum compounds.
    J Surg Oncol 1971; 3: 565–567.
    Zobraziť článok   •   Študovňa Google

  5. Hill JM • Speer RJ.
    Organo-platinum complexes as antitumor agents (review).
    Anticancer Res 1982; 2: 173–186.
    Zobraziť článok   •   Študovňa Google

  6. Einhorn LH • Donohue J.
    Cis-diamminedichloroplatinum, vinblastine, and bleomycin combination chemotherapy in disseminated testicular cancer.
    Ann Intern Med 1977; 87: 293–298.
    Zobraziť článok   •   Študovňa Google

  7. Oldenburg J • Fossa SD • Nuver J • et al.
    Testicular seminoma and non-seminoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.
    Ann Oncol 2013; 24 Suppl 6: vi125–132.
    Článok v PDF  •   Študovňa Google

  8. Einhorn LH.
    General Motors Cancer Research Prizewinners Laureates Lectures. Charles F. Kettering Prize. Clinical trials in testicular cancer.
    Cancer 1993; 71: 3182-3184.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  •   Študovňa Google

  9. Motzer RJ • Geller NL • Tan CC • et al.
    Salvage chemotherapy for patients with germ cell tumors. The Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience (1979-1989).
    Cancer 1991; 67: 1305-1310
    Zobraziť článok   •   Článok v PDF  •   Študovňa Google

  10. Motzer RJ • Sheinfeld J • Mazumdar M et al.
    Paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell cancer.
    J Clin Oncol 2000; 18: 2413-2418.
    Zobraziť článok   •   Študovňa Google

  11. Mardiak J • Salek T • Sycova-Mila Z et al.
    Paclitaxel plus ifosfamide and cisplatin in second-line treatment of germ cell tumors: a phase II study.
    Neoplasma 2005; 52: 497-501.
    Článok v PDF  •   Študovňa Google

  12. Einhorn LH • Williams SD • Chamness A et al.
    High-dose chemotherapy and stem-cell rescue for metastatic germ-cell tumors.
    N Engl J Med 2007; 357: 340-348.
    Zobraziť článok   •   Článok v PDF  •   Študovňa Google

  13. Chovanec M • Cheng L.
    Molecular characterization of testicular germ cell tumors: chasing the underlying pathways.
    Future Oncol 2019; 15: 227-229.
    Zobraziť článok   •   Študovňa Google

  14. Brabrand S • Johannessen B • Axcrona U • et al.
    Exome sequencing of bilateral testicular germ cell tumors suggests independent development lineages.
    Neoplasia 2015; 17: 167-174.
    Zobraziť článok   •   Článok v PDF  •   Študovňa Google

  15. Litchfield K • Loveday C • Levy M • et al.
    Large-scale Sequencing of Testicular Germ Cell Tumour (TGCT) Cases Excludes Major TGCT Predisposition Gene.
    Eur Urol 2018; 73: 828-831.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  •   Študovňa Google

  16. Rajpert-De Meyts E • Skotheim RI.
    Complex Polygenic Nature of Testicular Germ Cell Cancer Suggests Multifactorial Aetiology.
    Eur Urol 2018; 73: 832-833.
    Zobraziť článok   •   Študovňa Google

  17. Shen H • Shih J • Hollern DP et al.
    Integrated molecular characterization of testicular germ cell tumors.
    Cell Rep 2018; 23: 3392-3406.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  •  Študovňa Google

  18. Albany C • Hever-Jardine MP • von Herrmann KM • et al.
    Refractory testicular germ cell tumors are highly sensitive to the second generation DNA methylation inhibitor guadecitabine.
    Oncotarget 2017; 8: 2949-2959.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  •  Študovňa Google

  19. Dieckmann KP • Radtke A • Spiekermann M et al.
    Serum Levels of MicroRNA miR-371a-3p: A Sensitive and Specific New Biomarker for Germ Cell Tumours.
    Eur Urol 2017; 71: 213-220.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  •  Študovňa Google

  20. Mego M • Van Agthoven T • Gronesova P et al.
    Clinical utility of plasma miR-371a-3p in testicular germ cell tumors.
    J Clin Oncol 2018; 36: e16540.
    Zobraziť článok   •   Študovňa Google

  21. Mego M • van Agthoven T • Gronesova P et al.
    Clinical utility of plasma miR-371a-3p in germ cell tumors.
    J Cell Mol Med 2019; 23: 1128-1136.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  •  Študovňa Google

  22. Fizazi K • Pagliaro L • Laplanche A et al.
    Personalised chemotherapy based on tumour marker decline in poor prognosis germ-cell tumours (GETUG 13): a phase 3, multicentre, randomised trial.
    Lancet Oncol 2014; 15: 1442-1450.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  •  Študovňa Google

  23. Mego M • Cierna Z • Svetlovska D et al.
    PARP expression in germ cell tumours.
    J Clin Pathol 2013; 66: 607-612.
    Zobraziť článok   •   Študovňa Google

  24. Cierna Z • Mego M • Miskovska V et al.
    Prognostic value of programmed-death-1 receptor (PD-1) and its ligand 1 (PD-L1) in testicular germ cell tumors.
    Ann Oncol 2016; 27: 300-305.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  •  Študovňa Google

  25. Chovanec M • Cierna Z • Miskovska V et al.
    Prognostic role of programmed-death ligand 1 (PD-L1) expressing tumor infiltrating lymphocytes in testicular germ cell tumors.
    Oncotarget 2017; 8: 21794-21805.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  •  Študovňa Google

  26. Chovanec M • Cierna Z • Miskovska V et al.
    Systemic immune-inflammation index in germ-cell tumours.
    Br J Cancer 2018; 118: 831-838.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  •  Študovňa Google

  27. Chovanec M, Cierna Z, Miskovska V et al.
    betacatenin is a marker of poor clinical characteristics and suppressed immune infiltration in testicular germ cell tumors.
    BMC Cancer 2018; 18: 1062.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  •  Študovňa Google

  28. Chovanec M • Abu Zaid M • Hanna N et al.
    Long-term toxicity of cisplatin in germ-cell tumor survivors.
    Ann Oncol 2017; 28: 2670-2679.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  •  Študovňa Google

  29. Fung C • Fossa SD • Williams A • Travis LB.
    Long-term Morbidity of Testicular Cancer Treatment.
    Urol Clin North Am 2015; 42: 393-408.
    Zobraziť článok   •   Študovňa Google

  30. Chovanec M • Vasilkova L • Setteyova L et al.
    Long-Term Cognitive Functioning in Testicular Germ-Cell Tumor Survivors.
    Oncologist 2018; 23: 617-623.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  •  Študovňa Google

  31. Chovanec M • Vasilkova L • Setteyova L et al.
    Long-term sexual functioning in germ-cell tumor survivors.
    Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 549-549.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  •  Študovňa Google

  32. Chovanec M • Vasilkova L • Petrikova L et al.
    Quality of life issues in long-term testicular germ cell tumor survivors.
    Journal of Clinical Oncology 2018; 36: e22107-e22107.
    Zobraziť článok   •   Študovňa Google

Pridaj komentár

Vaša e-mailová adresa nebude zverejnená. Vyžadované polia sú označené *

V zmysle § 8 ods. 5 písm. b/ zákona č. 147/2001 Z.z. o reklame potvrdzujem, že som osoba oprávnená predpisovať lieky a osoba oprávnená vydávať lieky - odborník.

Potvrdzujem, že som si vedomý/á rizík a právnych následkov, ktorým sa vystavujem po vstupe do elektronického rozhrania Lekárskych novín, určených výhradne pre lekárov a iných medicínskych odborníkov.

Vyjadrujem súhlas so spracovaním mojich osobných údajov v zmysle §11 zákona č. 122/2013 Z.z. o ochrane osobných údajov v znení neskorších predpisov.