Výber prvolíniovej liečby pri chronickej lymfocytovej leukémii -

_{ONKOLÓGIA – HEMATOLÓGIA}
_{December 2020 / str. 06–10} _{/ Ročník I.}

MUDr. Emília Flochová, PhD.

Klinika hematológie a transfuziológie JLF UK a UN Martin

Abstrakt

Chronická lymfocytová leukémia (CLL) je ochorenie s veľmi variabilným klinickým priebehom. Niektorí pacienti majú indolentnú formu ochorenia a nikdy nebudú vyžadovať liečbu, zatiaľ čo iní majú agresívne prebiehajúce ochorenie vyžadujúce včasnú intenzívnu liečbu. Túto je nutné individualizovať s prihliadnutím k veku, celkovému stavu, pridruženým ochoreniam a cieľu liečby. V posledných rokoch pribudlo veľa zásadných poznatkov týkajúcich sa posúdenia individuálnej prognózy ochorenia – význam mutácie TP53 a mutačný stav variabilnej oblasti ťažkého reťazca imunoglobulínového génu (IGHV). Až donedávna bola chemoimunoterapia (CIT) štandardnou liečbou u všetkých pacientov bez rozdielu veku a rizika. Zavedenie inhibítorov B-bunkového receptora a bcl-2 inhibítorov zásadným spôsobom zmenilo pohľad na toto ochorenie a jeho liečbu.

Kľúčové slová:
chronická lymfocytová leukémia (CLL), mutácia TP53, liečba, ťažký reťazec imunoglobulínového génu (IGHV)

Úvod

Chronická lymfocytová leukémia je zvyčajne indolentné ochorenie a stanovenie diagnózy nie je automaticky dôvodom k začatiu liečby. V súčasnosti sa v klinickej praxi pri rozhodovaní o potrebe začatia liečby riadime medzinárodne uznávanými kritériami IWCLL 2018 (International workshop on chronic lymphocytic leukemia).⁽¹⁾

Tieto akceptujú zaužívané metódy stagingu používané od 70. rokov minulého storočia dodnes – Raiov a Binnetov systém. Oba systémy sú jednoduché, nevyžadujú drahé vyšetrenia a na základe laboratórneho a klinického nálezu delia pacientov do 3 rizikových skupín. Pacientov s nízkym rizikom Rai 0 a Binnet A observujeme bez liečby (stratégia „watch and wait“). Rovnaký postup volíme aj u pacientov s intermediárnym rizikom Rai I-II a Binnet B, ktorí nevykazujú známky aktivity choroby.

K definícii aktívneho ochorenia a začatia liečby je nevyhnutné splniť aspoň jedno z nasledujúcich kritérií:^(1,2)

neodkladne: štádium Rai III alebo IV, Binnet C;
progredujúca lymfocytóza >50% za 2 mesiace (progresia lymfocytózy sa môže u niektorých pacientov spomaliť, preto je dôležité pri neprítomnosti iných prejavov ochorenia pacientov dôsledne sledovať);
zdvojovací čas lymfocytov (LDT) <6 mesiacov;
dôkaz progresívneho zlyhávania kostnej drene (prejavujúce sa rozvojom alebo zhoršením anémie a/alebo trombocytopénie;
masívna (>10 cm) alebo progredujúca a symptomatická lymfadenopatia;
masívna (>6 cm pod ľavý rebrový oblúk) alebo progredujúca a symptomatická splenomegália;
autoimunitná hemolytická anémia a autoimunitná trombocytopénia neodpovedajúca na kortikosteroidnú a ostatnú štandardnú liečbu;
najmenej jeden z celkových príznakov súvisiacich s ochorením:

a) strata hmotnosti >10% za posledných 6 mesiacov;
b) teplota >38ºC (neinfekčná, trvajúca viac ako 2 týždne);
c) profúzne nočné potenie trvajúce >1 mesiac bez dôkazu infekcie;
d) významná únava (výkonnostný stav ECOG PS ≥2, nemožnosť vykonávať obvyklé činnosti).

Autoimunitná hemolytická anémia a autoimunitná trombocytopénia nie sú indikáciou k cytoredukčnej liečbe, pokiaľ nie sú splnené iné kritériá aktivity CLL. Pacienti s autoimunitnými cytopéniami by mali byť liečení imunosupresívnou liečbou (napr. kortikosteroidmi). Absolútny počet lymfocytov nemá byť používaný ako samostatný indikátor liečby u asymptomatických pacientov. Taktiež hypogamaglobulinémia alebo monoklónová alebo oligoklónová paraproteinémia nie je dôvodom na začatie liečby. Samotná prítomnosť nepriaznivých prognostických faktorov vo včasných štádiách bez klinických prejavov choroby nie je indikáciou k začatiu liečby.⁽²⁾

Liečba

Liečba pacientov s CLL je individuálna s prihliadnutím ku všetkým okolnostiam aktuálneho klinického stavu, pridruženým ochoreniam, ale aj želaniu pacienta. Pri výbere liečebnej stratégie je rozhodujúci vek (nutné zohľadnenie biologického veku, nielen kalendárneho, presná veková hranica na mladších a starších pacientov nie je určená, pohybuje sa cca medzi 65–70 rokmi), výkonnostný stav, ktorý stanovujeme podľa WHO/ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) a komorbidita (skóre pridružených ochorení, napr. škála Cumulative Illness Rating Scale-CIRS.⁽³⁾

Na základe tohto skórovacieho systému rozdeľujeme pacientov do 3 skupín:

pacienti v dobrom stave bez závažných pridružených ochorení, skóre CIRS ≤6;
pacienti s významnými pridruženými ochoreniami, ale v uspokojivom stave, CIRS 7–18;
pacienti v zlom stave s ťažkými komorbiditami, CIRS ≥18.

Liečebné stratégie u starších a komorbídnych pacientov s CLL sú veľmi dôležitou problematikou vzhľadom k priemernému veku chorých v čase diagnózy, ktorý sa pohybuje medzi 67–72 rokov. U týchto je nutné zohľadniť predovšetkým toxicitu liečebných režimov, ich toleranciu a ovplyvnenie kvality života.

Prognostické vyšetrenia a stanovenia rizika

Vzhľadom k mimoriadnej klinickej variabilite pacientov s CLL je odporúčané už v čase diagnózy realizovať vyšetrenia umožňujúce upresniť individuálnu prognózu. Prognostické biomarkery odrážajú biológiu a prirodzený vývoj CLL, a tak definujú prognózu pacienta nezávisle od liečby, kým prediktívne biomarkery poskytujú informáciu o pravdepodobnom prínose špecifickej liečby. V klinickej praxi môžu prediktívne biomarkery výrazne ovplyvniť rozhodovanie o liečbe. Dôležitosť v ére nových liekov získavajú hlavne molekulové prediktívne markery (delécia 13q, 11q, 17p, trizómia 12, stanovenie mutačného stavu IGHV a vyšetrenie mutácie génu TP53.^(4,5)

Medzinárodný prognostický index CLL-IPI, ktorý bol validovaný na nezávislých populáciách pacientov s CLL, zahŕňa 5 najpoužívanejších prognostických biomarkerov, molekulových aj klinických, a to vek, klinické štádium, del 17p/alebo TP53 mutácia, IGHV mutačný status beta 2-mikroglobulín. Na základe nich CLL-IPI identifikuje štyri prognostické skupiny, ktoré majú rozdielne celkové prežívanie. Ako je zrejmé z tabuľky (Tab. 1), najsilnejšiu negatívnu prognostickú hodnotu majú abnormality génu TP53. Všetky prognostické skórovacie systémy sa vyvinuli v čase imunochemoterapie a bude ich potrebné validovať v ére nových liekov (ibrutinib, idelalisib, venetoklax).

Liečba 1. línie u pacientov bez významných pridružených ochorení

Na základe výsledkov randomizovanej nemeckej štúdie CLL8 (German CLL Study Group -GCLLSG) sa stal režim fludarabín, cyklofosfamid a rituximab – FCR štandardnou liečebnou možnosťou pre pacientov s CLL v dobrom klinickom stave bez závažných pridružených ochorení a normálnou funkciou obličiek (FCR indukuje vyššie percento celkových odpovedí – ORR ako FC 92,80% v.s. 85,4%), viac KR 44,5% v.s 22.9%, P<0,01 (Tab. 2) Táto štúdia prvýkrát ukázala, že voľba iniciálnej liečby má význam na celkové prežívanie (OS) u pacientov s CLL.⁽⁶⁾

Prítomnosť negatívnych molekulových biomarkerov už pred začatím liečby (TP53 mutácia, nemutovaný IGHV, prítomnosť delécie chromozómu 11), predpovedá agresívny priebeh ochorenia s výrazne skráteným prežívaním
a nedostatočným liečebným efektom imunochemoterapie. U pacientov s del17p/TP53 mutáciou sú indikované inhibítory Brutonovej kinázy (BTK) ako ibrutinib, v špecifických prípadoch idelalisib s rituximabom (kardiálna komorbidita s fibriláciou predsiení, potreba duálnej protidoštičkovej liečby, krvácanie) a pri ich nevhodnosti BCL2 inhibítory (venetoclax).^(7,8,9)

Nové lieky, ako ibrutinib, idelalisib a venetoclax nepôsobia na CLL bunky cez poškodenie DNA, ale spôsobujú apoptózu CLL buniek bez ohľadu na TP53 dysfunkciu. Podľa SPC lieku je ibrutinib v kombinácii s rituximabom alebo obinutuzumabom indikovaný na liečbu dospelých pacientov s doposiaľ neliečenou CLL. Mutačný stav IGHV determinuje dva prognosticky odlišné subtypy CLL.⁽¹⁰⁾

Pacienti s nemutovaným IGHV lokusom majú podstatne horšiu prognózu s priemerným prežívaním 8 rokov, kým pacienti s mutovaným IGHV majú priemernú dobu prežitia 20–25 rokov. V štúdii ECOG-1912 porovnávajúcej liečbu ibrutinibom v kombinácii s rituximabom v prvej línii oproti režimu FCR sa potvrdila až 74% redukcia progresie alebo smrti u pacientov s nemutovaným IGHV oproti režimu FCR (Graf 1). U pacientov s mutovaným IGHV boli výsledky pacientov s mutovaným a nemutovaným IGHV porovnateľné.⁽¹¹⁾ Tieto skutočnosti už odrážajú všetky aktuálne medzinárodné odporúčania pre liečbu prvej línie CLL (v tabuľke č. 3 aktuálne odporúčania ESMO).⁽¹²⁾

Ibrutinib je liek, ktorý má preukázanú signifikantnú klinickú účinnosť u pacientov s novodiagnostikovanou aj relabujúcou/refraktérnou CLL vrátame pacientov s del 17p. Podáva sa v p.o. forme, je dobre tolerovaný, má nízku hematologickú toxicitu, a preto sa môže kombinovať s cytostatikami aj monoklonálnymi protilátkami. Ibrutinib je ireverzibilným inhibítorom Brutonovej kinázy (BTK). BTK vedie k indukcii apoptózy, inhibícii adhézie, migrácie a homing efektu leukemických CLL buniek.

Venetoclax je účinným selektívnym inhibítorom antiapoptotického BCL2 proteínu. Jeho nadmerná expresia sa preukázala v bunkách CLL, kde umožňuje prežívanie nádorových buniek a spája sa s rezistenciou proti chemoterapeutikám. Idelalisib je inhibítorom fosfatidylinozitol 3-kinázy (PI3Kδ). Expresia PI3Kδ je obmedzená len na hemopoetické bunky, kde hrá kľúčovú úlohu v B-bunkovej proliferácii a prežívaní. Výhodou spomínaných nových liekov je vysoká účinnosť aj u vysoko rizikových pacientov s CLL a možnosť ich podávania bez vekového obmedzenia.

V podmienkach Slovenskej republiky máme v súčasnosti v klinickej praxi nové lieky (ibrutinib, idelalisib a venetoclax) k dispozícii v liečbe CLL len u relabujúcich pacientov.

Liečba 1. línie u starších pacientov a pacientov s významnými komorbiditami

U pacientov s významnými komorbiditami (napr. skóre CIRS >6) alebo clearence kreatinínu <70 ml/min, ktorí nie sú vhodní k liečbe plnými dávkami režimu FCR je možné použiť viacero alternatív (zvyčajne kombinácia monoklonálnej anti CD 20 protilátky s chemoterapiou):

Rituximab + bendamustín (režimy na báze bendamustínu sú vhodné aj pre pacientov s komorbiditami pre jeho dobrú toleranciu);
Rituximab + chlorambucil;
Rituximab + chlorambucil;
Obinutuzumab + chlorambucil;
Režim FCR-lite;
Rituximab, cyklofosfamid, dexametazón (či obdobné režimy s vysokodávkovanými kortikoidmi).

Pacienti v zlom výkonnostnom stave a závažnými pridruženými ochoreniami s krátkou očakávanou dĺžkou života-monoterapia chlorambucilom alebo paliatívna starostlivosť.

Podporná liečba

Pacienti s CLL majú vysoké riziko infekčných komplikácií súvisiacich s poruchou imunity navodenou ochorením samotným, ale aj vykonávanou liečbou. Podporná liečba je preto zameraná predovšetkým na prevenciu a včasnú liečbu širokého spektra infekcií vrátane oportúnnych. U každého pacienta, ktorý je liečený fludarabínom alebo vysoko dávkovanými kortikoidmi by mala byť zvážená protiinfekčná profylaxia (sulfametoxazol + trimetoprim, protivírusová liečba, antimykotiká).

Hodnotenie liečebnej odpovede

Na hodnotenie liečebnej odpovede používame odporúčanie IWCLL, vykonávame ho po 2–3 mesiacoch od ukončenia liečby z dôvodu možného útlmu kostnej drene hlavne po myelotoxických režimoch (FCR). (Tab. 4)

Záver

Liečba CLL je v súčasnosti veľmi dynamickým procesom. S rozvojom genetických vyšetrení pribudli zásadné poznatky týkajúce sa posúdenia prognózy pacienta, ktoré umožňujú individualizovať liečbu. Celé desaťročia bola chemoimunoterapia jedinou terapeutickou možnosťou, posledné roky však boli do liečby zavedené lieky zasahujúce priamo do patogenézy ochorenia, ktoré rýchlo menia nielen súčasné terapeutické odporúčania, ale aj ciele liečby.

Tabuľka 1 – Stratifikácia pacientov s B-CLL (Rai, Binet, GCLLSG prognostický index…) CLL-IPI.

Prognostický faktor	Body
Del 17p al. TP53mut.	4
Nemutovaný IGHV	2
B2M >3,5 mg/l	2
Rai št. I.–IV.	1
Vek >65 r.	1

Bez ohľadu na stupeň rizikového skóre, majú všetci pacienti s B-CLL zvýšené riziko:
a) infekčných komplikácií (odporúčaná vakcinácia – influenza, pneumokok, herpes zoster, vyhnúť sa živým vakcínam);
b) nehematologických malignít (odporúčaný na veku závislý onkologický skríning).

^{1. Parikh, Chronic lymphocytic leukemia treatment algorithm 2018, Blood Cancer Journal (2018)
2. International CLL-IPI working group. Lancet Oncol 2019; 17:779–90.}

CLL-IPI skóre	Riziková skupina	5-ročné TFS/os
0–1	nízke riziko	78% / 93%
2–3	interm. riziko	54% / 79%
4–6	vysoké riziko	32% / 63%
7–10	veľmi vysoké riziko	0% / 23%

Pacienti nespĺňajú kritériá na liečbu:
1. nízke a intermediárne riziko → sledovanie á 6–12 mesiacov
2. vysoké a veľmi vysoké riziko → sledovanie á 3–6 mesiacov
al. zaradenie do štúdie

TFS – treatment-free survival
OS – celkové prežívanie
GCLLSG – German CLL Stuty Group

Tabuľka 2 – Liečebný režim FCR (podľa „Stratégia liečby malígnych lymfómov”).
FCR (fludarabín + cyklofosfamid + rituximab)

Fludarabín	25 mg/m² p.o.	D 1-5
CFA	150mg/m² p.o alebo 250 mg/m² i.v.	D 1-5 D 1-3
Rituximab	375 mg/m² v inf.	D1 v 1. cykle, eskalácia dávky na 500 mg/m² od 2. cyklu, á 28 dní, 6 cyklov

Graf 1 – Výsledky: PFS na základe IGHV statusu: štúdia ECOG-1912.

Nemutovaný IGHV
74% redukcia rizika progresie alebo smrti

^{IR poskytlo lepšie PFS u pacientov
s nemutovaným IGHV (90,7% oproti 62,5%
po 3 rokoch [HR 0,26; 95% CI, 0,14–0,50])}

Mutovaný IGHV

^{Rozdiel v PFS u pacientov s mutovaným IGHV nebol signifikantný
(87,7% oproti 88,0%
po 3 rokoch [HR 0,44; 95% CI, 0,14–1,36])}

Tabuľka 3 – Hodnotenie liečebnej odpovede (CHESON + IWCLL). Kompletná a parciálna remisia CLL.

Kompletná remisia CLL (CR) – trvanie podmienok >3 mesiace

A	1. bez lymfadenopatie 2. bez hepatomegálie a splenomegálie (palpačne) 3. bez konštitučných symptómov 4. lymfocytóza v periférnej krvi <4,0 x 109/l 5. normocelulárna, ly <30% zo všetkých jadrových buniek, bez lymfoidných nodulov (pri hypocelularite opakovať vyšetrenie po 4 týždňoch, ev. podľa KO interval nesmie byť >6 mesiacov po liečbe
B	neutrofily >1,5 x 109/l trombocyty >100 x 109/l hemoglobín >110 g/l

Vysvetlivky:
KD – kostná dreň
LU – lymfatická uzlina
KO – krvný obraz

Poznámky:
CR s lymfoidnými nodulami v kostnej dreni-nPR („nodular“ PR).
CR s perzistujúcou cytopéniou po liečbe- CRi („CR with incomplete marrow recovery“).
Regenerácia KD nesmie byť hodnotená po podaní rastových faktorov.
Kritériá skupiny A definujú rozsah tumoru.
Kritériá skupiny B definujú funkciu hemopoézy.

Parciálna remisia CLL (PR) – trvanie odpovede >2 mesiace po liečbe a musia byť splnené 2 kritériá skupiny A a aspoň jedno z kritérií skupiny B

A	1. ≥50% pokles periférnej lymfocytózy 2. ≥50% zmenšenie lymfadenopatie 3. ≥50% zmenšenie pečene a sleziny 4. 50% redukcia infiltrácie kD alebo B-lymfoidných nodulov
B	neutrofily ≥1,5 x 109/l alebo vzostup o 50% trombocyty ≥100 x 109/l alebo vzostup o 50% Hgb≥110 g/l alebo vzostup o 50%

Poznámky:
žiadna progresia ani žiadna nová LU u malých LU (<2 cm) nie je nárast <25% považovaný za signifikantný.

Graf 2 – Symptomatické začiatočné štádium CLL alebo pokročilé štádium CLL.

^{B. Eichhorst, T. Robak, E. Montserrat, P. Ghia, C. U. Niemann, A. P. Kater, M. Gregor, F. Cymbalista, C. Buske,P. Hillmen, M. Hallek, & U. Mey, on behalf of the ESMO Guidelines Committee, https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.09.019}

^{Článok v PDF}

Referencie:

Hallek M • Cheson BD • Cakovsky D • et al.
Guidelines for the diagnosis, indications for, response assessment and supportive management of chronic lymphocytic leukemia.
Blood 2018;10.1182/blood -2017-09-86398
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google
Eichhorst B • Robak T • Moserrat E • et al.
Chronic lymphocytic leukemia ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow–up.
ANN.Oncol.2015;8:26,(Supp 5)v78- CLL.American Society of Hematology-Education book 2006; 279-284
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google
Salvi F • Miller MD • Grilli A • Giorgi R • Towers AL • Morichi Veta l.
A manual of guidelines to score the modified cumulative illness rating scale and its validation in acute hospitalized elderly patients.
J Am Geriatr Soc 2008;56(10):1926-31
Zobraziť článok • Študovňa Google
Malcikova J • Pavlova S • Kozubik KS • Pospisilova S
TP53 mutation analysis in clinical practice:lessons from chronic lymphocytic leukemia.
Hum Mutat 2014;35:663-671
Zobraziť článok • Študovňa Google
Malcikova J • Tausch E • Rossi D • et al.
ERIC recommendations for TP53 mutation analysis in chronic lymphocytic leukemia-update on methodological approaches and results interpretation.
Leukemia, 2018;32(5):1070-1080.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google
Fink A • Tusch R • Pflug N • et al.
Prediction of poor outcome in CLL patients treated with FCR (fludarabine, cyclophosphamide and rituximab) in the CLL 8 trial of the German CLL study group /GCLLSG.
Blood 2011; 118: abstract 977
Zobraziť článok • Študovňa Google
Fisher K • Hallek M
Optimizing frontline therapy of CLL based on clinical and biological factors:hematology A.
Soc Hematol Educ Program.2017;2017(1):338-345
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google
Hallek M.
Chronic lymphocytic leukemia 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment.
AmJ Hematol 2017;92(9)_946-965
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google
Eichhorst B • Robak T • Montserrat E • et al.
Chronic lymphocytic leukemia: ESMO practical Guidelines for diagnosis, treatment and follow up.
Annals on Oncol 2015;36,suppl.5:78-84 eUpdate –Chronic lymphocytic leukemia Treatment Recommendations, published: 27 june 2017
Zobraziť článok • Študovňa Google
Jain N • O Brien S.
Targeted Therapies for CLL: practical issues with the changing treatment paradigm.
Blood rev. 2016; 30(3):233-44
Zobraziť článok • Študovňa Google
Shanafelt TC • et al.
Ibrutinib-Rituximab or Chemoimmunotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia.
N Engl J med. 2019; 381:432-443
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google
Eichhorst B • Robak T • Montserrat E • Ghia P • Niemann CU • Kater A P • Gregor M • Cymbalista F • Buske C • Hillman P • Hallek M • Mey U.
Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google