PNEUMOLÓGIA – IMUNOALERGOLÓGIA
Február 2021 / str. 31–33 / Ročník II.
MUDr. Zuzana Rennerová, PhD., MBA
Klinika detskej pneumológie a ftizeológie LF SZU a NÚDCH, Bratislava
Alergické ochorenia predstavujú celosvetový problém. Ich výskyt neustále stúpa. Najčastejším alergickým ochorením je alergická rinitída, na ktorú celosvetovo trpí približne 500 miliónov ľudí. Prevalencia alergickej rinitídy varíruje v Európe medzi 17–23%. Alergická rinitída je tiež predispozíciou na vznik bronchiálnej astmy, 20–30% pacientov s alergickou rinitídou má zároveň bronchiálnu astmu a na druhej strane až 60% astmatických pacientov má aj prejavy alergickej rinitídy a konjuktivitídy.
Liečba alergickej rinitídy spočíva jednak v snahe o elimináciu alergénov, medikamentóznej liečbe potláčajúcej prejavy alergie, ako sú antihistaminiká, či nazálne kortikosteroidy, ako aj v alergénovej imunoterapii (AIT). Pri AIT je do organizmu podávaný terapeutický alergén, v iniciálnej fáze v postupne zvyšujúcej sa dávke, po dosiahnutí určitej dávky sa pokračuje v pravidelnej udržiavacej dávke. Alergénová imunoterapia predstavuje jedinú kauzálnu liečbu alergickej rinitídy.
Nejedná sa pritom o novú liečbu, prvá aplikácia AIT bola realizovaná už v r. 1911. Išlo o podanie vodného roztoku tráv, ktorý bol ale spojený so závažnými nežiaducimi účinkami. Napriek tomu bol tým vytvorený koncept alergénovej imunoterapie, ktorý sa následne rozvíjal a neustále rozvíja. Od začatia AIT nastal výrazný posun v pochopení mechanizmu alergénovej imunoterapie, bezpečnosti, zlepšení účinku AIT. Uskutočnilo sa veľké množstvo štúdií, od kontrolovaných, cez dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie, až po metaanalýzy.
Na základe EBM dnes môžeme konštatovať, že AIT je dôležitou a pevnou súčasťou liečby alergickej rinitídy, ale aj alergickej bronchiálnej astmy, či alergie na poštípanie osou, alebo včelou. AIT je jedinou liečbou modifikujúcou priebeh ochorenia, redukuje symptómy, počet exacerbácií, potrebu medikamentóznej liečby. U detí tiež pôsobí preventívne na vývoj nových senzibilizácií, vývoj bronchiálnej astmy. Postupne došlo tiež k pochopeniu mechanizmu účinkov alergénovej imunoterapie.
Prvým poznaným mechanizmom bola tvorba tzv. blokujúcich protilátok – alergén špecifických IgG protilátok, ktoré priamo interferujú s väzbou špecifických IgE protilátok na alergény, a tým zabraňujú k ich väzbe na mastocyty, či bazofily a spusteniu alergickej reakcie. Dnes vieme, že mechanizmus účinku je zložitejší, zapájajú sa do neho všetky zložky imunity (Obr. 1). Dochádza k ovplyvneniu antigén prezentujúcich buniek, regulačných T-lymfocytov so znížením Th2 a posilnením Th1 odpovede, so zmenou cytokínového spektra. Znižuje sa tvorba IL-4, IL-5, IL-13, zvyšuje sa tvorba IL-10 a TGF-beta. Regulačné T-lymfocyty ovplyvňujú v B-lymfocytoch izotypové prepnutie a tvorbu IgA a IgG4 špecifických protilátok, znižuje sa tvorba IgE špecifických protilátok, stimulujú sa aj regulačné B-lymfocyty. Znižuje sa aktivácia eozinofilov, mastocytov, nedochádza k rozvoju alergického zápalu a dochádza k navodeniu tolerancie na alergén.
Obrázok 1 – Imunologické mechanizmy pri AIT (upravené podľa Kuculsezer, U., 2020).
| T-lymfocyty | B-lymfocyty | Dendritové bunky | Eozinofily, bazofily, mastocyty |
| ↓ Th2 cytokínov ↑T reg ↑ IL-10, IL-35, TGF-ß | ↓ IgE ↑IgG4 ↑ B reg | ↓ MHC-II ↓ CD80, CD86 ↑ IL-10, TGF-ß | ↓ uvoľňovania zápalových mediátorov ↓ ich množstva v tkanivách ↓ ich aktivácie |
Aj keď máme AIT k dispozícii už veľa rokov, neustále je snaha o jej zlepšovanie. Nevýhodou v súčasnosti dostupnej AIT je nepresne definované zloženie alergénov, bez známeho zastúpenia hlavných alergénov v extrakte, možná kontaminácia inými alergénmi, či endotoxínmi. Preto sa vývoj zameriava na štandardizáciu výroby alergénových vakcín a najmä na zlepšenie účinnosti a zvýšenie bezpečnosti vakcín. Častým problémom pri AIT je compliance pacientov k liečbe, nakoľko ide o dlhodobú liečbu. Práve zvýšenie účinku a skrátenie podávania AIT by mohlo zlepšiť spoluprácu pacienta. Vývoj AIT sa zameriava aj na použitie pri ďalších alergických ochoreniach, ako je potravinová alergia, atopický ekzém, či použitie AIT v rámci prevencie alergických ochorení (Obr. 2).
Obrázok 2 – Nové smery v AIT.
| Nové formy AIT |
| Nové adjuvanciá a kostimulačné zložky |
| CpG – konjugované alergény |
| Alergény naviazané na virus-like častice |
| Monophosphoryl lipid A s alergoidom |
| Alergoidy a rekombinantné alergény |
| Alergény modifikované glutaraldehydom |
| Rekombinantné alergénové hybridy |
| Alergénové fragmenty |
| Peptidy obsahujúce T bunkové epitopy |
| Nové možnosti podania |
| Intralymfatické, epikutánne podanie |
| Nové protokoly liečby |
| Potravinová alergia, pasívna imunizácia, preventívne podávanie |
Modifikácia imunitnej odpovede môže prebehnúť na viacerých úrovniach. Pomocou adjuvancií a kostimulačných molekúl môžeme zvýšiť imunitnú odpoveď tak, aby bola rýchlejšia, silnejšia a pretrvávajúca. Zároveň adjuvanciá môžu spomaliť uvoľňovanie alergénov z miesta podania, čo znižuje riziko závažnej alergickej reakcie. Najstarším adjuvans je hydroxid hliníka (Al(OH)3), medzi ďalšie známe patria mikrokryštalický tyrozín, monofosforyl lipid A, kalcium fosfát. Skúšajú sa aj ďalšie, ako CpG oligonukleotidy, ktoré sú konjugované s alergénmi, vírus- like častice, karbohydráty, hepatitída B, S proteín, alfa-galactosylceramid, proteolipozóm Neisseria meningitidis.
Ďalšou možnosťou je vloženie alergénov do nanopartikúl, ktoré sa následne uvoľňujú postupne, čo môže zvyšovať imunomodulačný efekt. Zároveň sa modifikáciou alergénov zvyšuje bezpečnosť prostredníctvom zníženia IgE mediovanej odpovede. Dlhodobo sa používajú alergoidy, chemicky modifikované alergény, napr. glutaraldehydom. Ďalšou možnosťou je použitie molekulárnych foriem AIT, ako sú T-bunkové peptidové epitopy, alergénové fragmenty, či rekombinantné alergény alebo ich zložky. Za účelom zníženia IgE mediovanej odpovede sa skúma možnosť podávania AIT spolu s biologickou liečbou, najmä pri potravinovej alergii.
V súčasnosti sa v klinickej praxi bežne používa subkutánna a sublinguálna AIT. Opäť s cieľom minimalizovať nežiaduce účinky alebo skrátiť dĺžku podávania AIT, či zabezpečiť efektivitu AIT aj pri iných ochoreniach, skúmajú sa aj iné možnosti podania, ako je orálne, intralymfatické, či epikutánne podávanie AIT (Obr. 3). Už mnoho rokov sa sleduje možnosť orálnej AIT pri potravinovej alergii.
Obrázok 3 – Spôsoby podania AIT a jej využitie pri potravinovej alergii.
| Spôsob podania AIT | Použitie, výhody a nevýhody | Použitie pri potravinovej alergii |
| Subkutánna (SCIT) | Potvrdená účinnosť pri inhalačnej alergii, pri alergii na poštípanie osou a včelou; nevýhoda – možné nežiaduce účinky, potreba aplikácie v zdravotníckom zariadení. | Pre nežiaduce účinky sa nepoužíva. |
| Sublinguálna (SLIT) | Potvrdená účinnosť pri inhalačnej alergii. Výhoda – možné podávanie doma, preferovaná liečba u detí. | Najčastejšie používaná, v porovnaní s OIT menej nežiaducich účinkov, nižšia tolerovaná dávka v porovnaní s OIT. |
| Orálna (OIT) | Potenciálna liečba pri potravinovej alergii, nevýhoda – nežiaduce účinky. | Riziko nežiaducich účinkov- systémových, častá eozinofilná ezofagitída. |
| Intralymfatická (ILIT) | V skúšaní pri inhalačnej alergii, výhoda – redukovaný počet dávok (3 dávky), nevýhoda – nevyhnutná skúsenosť s podávaním, len v zdravotníckom zariadení. | Zatiaľ neskúšaná. |
| Epikutánna (EPIT) | Možné použitie pri inhalačnej aj potravinovej alergii, dobrý bezpečnostný profil, otázna účinnosť. | Málo nežiaducich účinkov – väčšinou lokálne, v porovnaní so SLIT dosiahnutá menšia tolerovaná dávka. |
Pri intralymfatickom podávaní, tak ako to názov predurčuje, sa AIT aplikuje priamo do lymfatickej uzliny. Takáto forma výrazne skracuje podávanie AIT, ukazuje sa, že tri dávky v rozpätí jedného mesiaca sú dostatočne účinné na vyvolanie imunologickej reakcie. Na druhej strane takýto spôsob podania vyžaduje aj sonografické vybavenie pracoviska a skúsenosť pri podávaní. Epikutánna forma AIT je na podávanie oveľa jednoduchšia, pričom sa alergén aplikuje na kožu. Tu dochádza k stimulácii Langerhansových buniek, ktoré predstavujú antigén prezentujúce bunky s následným pôsobením v regionálnych lymfatických uzlinách a spustením následných imunitných reakcií. Existuje len pár štúdií týkajúcich sa inhalačných alergénov, oveľa viac sa jej použitie skúma pri potravinovej alergii.
V súčasnosti v rámci alergických ochorení je veľkým problémom potravinová alergia. Tak ako v iných krajinách, aj u nás pozorujeme nárast potravinovej alergie, posun do skorého detstva a nárast závažných foriem potravinovej alergie. Najčastejším potravinovým alergénom vyvolávajúcim závažné reakcie je arašid, menej častým vajíčko, mlieko, ale tiež kôrovce a ryby. Jedinou dostupnou liečbou v súčasnosti je stále eliminačná liečba a v prípade rizika závažnej alergickej reakcie vybavenie pacienta pohotovostným balíčkom s adrenalínovým perom.
Nedostupnosť kauzálnej liečby, potreba celoživotnej prísnej eliminačnej diéty a neustále riziko náhodnej konzumácie alergénu v skrytej forme výrazne znižuje kvalitu života pacientov s potravinovou alergiou. Keďže AIT sa s dobrým efektom používa pri inhalačnej alergii, pozornosť sa už dlhšiu dobu venuje aj možnosti jej použitia pri potravinovej alergii. Cieľom AIT pri potravinovej alergii by malo byť navodenie tolerancie, čo znamená dosiahnutie schopnosti konzumácie alergénu bez klinických prejavov aj po období bez pravidelného príjmu alergénu, v anglickej terminológii sa označuje aj ako “pretrvávajúca neodpovedavosť” (sustained unresponsiveness).
Problémom AIT pri potravinovej alergii je, že mnohé štúdie dosiahli len desenzibilizáciu, j. t. momentálne zníženú neodpovedavosť organizmu na alergén. Čo v praxi znamená, že neodpovedavosť je spojená s pravidelným príjmom alergénu, po prerušení podávania na určitú dobu dochádza znova k reakcii na alergén. Pri potravinovej alergii boli sledované viaceré formy AIT (Obr. 3), prevažuje najmä OIT a epikutánna imunoterapia. Keďže najčastejším alergénom vyvolávajúcim závažné alergické reakcie je celosvetovo arašid, najviac štúdií bolo zameraných práve na AIT s arašidovými alergénmi.
Prvou formou AIT s potravinami bola subkutánna alergénová imunoterapia, ktorá bola pre nežiaduce účinky prerušená. V súčasnosti sa vracia vo forme podávania alergénov so zníženou alergenicitou – ako sú rekombinantné alergény, či chemicky modifikované alergény (napr. chemicky modifikovaný alergén arašidov). Najviac skúšaná je orálna forma AIT. Všetky prebiehajúce štúdie majú podobný protokol.
Začína sa iniciálnou fázou, kde sa postupne v pomerne krátkych, pevne stanovených intervaloch navyšuje dávka alergénu, až po dosiahnutie určitého definovaného množstva. Táto fáza sa realizuje za sledovania pacienta v ambulancii/nemocnici a následne sa pokračuje postupne zvyšujúcou fázou (build up fáza), pri ktorej dochádza ďalej k postupnému navyšovaniu dávky alergénu, až po dosiahnutie opäť dopredu stanoveného najvyššieho množstva alergénu. V takejto dávke sa pokračuje aj naďalej počas celej udržiavacej fázy.
Protokoly sa od seba líšia dĺžkou jednotlivých fáz, množstvom podávaného alergénu. Problémom týchto protokolov je ich veľká variabilita, napr. celková dĺžka podávania sa líši od jedného až po niekoľko rokov. Problémom orálnej AIT sú časté nežiaduce reakcie, jednak systémové akútne reakcie, ale veľmi častým problémom je tiež eozinofilná ezofagitída. Napriek vyššie uvedeným problémom pri hľadaní vhodnej orálnej AIT v r. 2020 FDA schválila použitie prípravku AR101 na použitie pri liečbe alergie na arašidy u detí vo veku 4–17 rokov. Ide o kapsuly, alebo vrecká s obsahom arašidového prášku s presne definovanými množstvami arašidov.
Realizované štúdie s AR101 pozorovali nárast tolerancie u detí, až 67% detský pacientov tolerovalo po liečbe 600 mg arašidového proteínu, 50% 1000 mg. 1 arašid obsahuje približne 200 mg arašidových proteínov. Aj keď tolerancia troch až piatich arašidov sa zdá málo, pre pacientov so závažnou alergiou na arašidy to prestavuje výrazné zlepšenie kvality života, pretože najčastejšie dochádza k reakciám pri náhodnom požití, kde sú arašidy len v skrytej forme, často vo veľmi malom množstve.
Na druhej strane štúdie s AR101 boli spojené s častými nežiaducimi účinkami. Najčastejšie to boli gastrointestinálne prejavy, ako nauzea, bolesť brucha, vracanie, hnačka, eozinofilná ezofagitída, ale vyskytli sa aj závažné alergické reakcie, až anafylaktické reakcie. Práve za účelom zníženia nežiaducich účinkov pri orálnej alergénovej imunoterapii sa skúša možnosť jej kombinácie s biologickou liečbou antiIgE protilátkami (Omalizumabom). Pri podávaní omalizumabu pred AIT bol pozorovaný rýchlejší nástup tolerancie, dlhšie pretrvávanie efektu AIT, ale aj pri tejto kombinácii boli zaznamenané systémové nežiaduce účinky.
Ďalšou možnosťou pri potravinovej alergii je sublingválna alergénová imunoterapia, kde spôsob podania je identický ako pri sublingválnej AIT na peľové alergény. V porovnaní s orálnou AIT bolo uskutočnených menej štúdií. Celkovo bolo pozorovaných menej nežiaducich účinkov, minimum systémových účinkov, tiež nie je spojená s eozinofilnou ezofagitídou. V porovnaní s OIT ale dosiahnutá tolerovaná dávka je oveľa menšia. Ako nádejná forma z hľadiska bezpečnosti sa ukazuje epikutánna imunoterapia, kde sa alergén aplikuje na intaktnú kožu.
Antigén prezentujúce bunky ho transportujú do regionálnych lymfatických uzlín, kde dochádza k imunitnej reakcii. Koža je málo vaskularizovaná, preto je tento spôsob spojený s menším množstvom nežiaducich účinkov. Alergén sa aplikuje v komerčne pripravených komôrkach na kožu, kde sa postupne predlžuje aplikácia. Tento spôsob je spojený s minimom nežiaducich účinkov, na druhej strane aj dosiahnutá tolerovaná dávka je oveľa menšia ako u ostatných foriem AIT. AIT pri potravinovej alergii má mnoho úskalí, veľké množstvo nežiaducich účinkov, preto zatiaľ nie je možné ju bežne realizovať v klinickej praxi a určená je len do oblasti výskumu a do rúk klinických centier so skúsenosťami s liečbou potravinovej alergie.
Na druhej strane predstavuje nádej pre pacientov, ktorá by výrazne mohla zlepšiť kvalitu ich života. Záverom môžeme podčiarknuť, že AIT je liečba rokmi a mnohými štúdiami overená, s potvrdeným účinkom pri alergickej rinitíde, bronchiálnej astme, ako aj pri alergii na osu a včelu. Nové formy AIT, nové spôsoby podávania, to všetko môže viesť k zefektívneniu AIT, zlepšeniu imunitnej odpovede, zníženiu nežiaducich účinkov, skráteniu liečby. To výrazne zlepší compliance pacienta, ako aj kvalitu života alergických pacientov. Rovnako ostáva otvorené použitie AIT v nových indikáciách, hlavne pri potravinovej alergii.
Literatúra u autora.
