Bez vedy sa medicína nepohne -

Rozhovor s docentom Petrom Celecom

Doc. MUDr. Ing. RNDr. Peter Celec, DrSc., MPH.
Prednosta Ústavu Molekulárnej Biomedicíny Lekárskej fakulty UK, vyštudoval medicínu (2003, LF UK), ekonómiu (2004, NHF EU) a molekulárnu biológiu (2006, PrírF UK), habilitáciu získal v odbore normálna a patologická fyziológia (2013), DrSc. v odbore molekulárna biológia (2015), učí na Lekárskej a Prírodovedeckej fakulte UK, venuje sa výskumu neuroendokrinnej fyziológii, využitiu slín pre diagnostiku a úlohe extracelulárnej DNA v patogenéze rôznych chorôb. Získal viaceré domáce i zahraničné ocenenia vrátane Guothovej ceny SLS, Izakovičovej medaily Slovenskej spoločnosti pre lekársku genetiku, ale aj IG Nobelovej ceny v roku 2015. Absolvoval stáže na Georg-August Universität v Göttingene, RWTH v Aachene a na Harvarde. Jeho aktuálny Hirschov index je 30 s viac ako 2900 SCI citáciami.

Robíte na patogenéze covidu. Ako ste ďaleko?

Náš projekt je zameraný na neutrofily a ich úlohu v patogenéze COVID-19. Dlhodobo sa na ústave venujeme analýze extracelulárnej DNA – pôvodne sme ju brali ako zaujímavý biomarker, síce nešpecifický ale senzitívny. Skúmame ju v plazme, moči i slinách, skúmame ju pri sepse, infekcii močových ciest i kolitíde. Lenže postupom času a množstva experimentov sme zistili, že to nie je len ďalší biomarker ale molekula, ktorá stimuluje imunitnú odpoveď.

Vo viacerých publikovaných štúdiách sme ukázali, že odstránenie extracelulárnej DNA pomocou enzýmu deoxyribonukleáza má terapeutický efekt dokonca aj pri letálnej sepse a v modeli hepatorenálneho poškodenia. Ťažký priebeh COVID-19 súvisí s ARDS, cytokínovou búrkou, intravaskulárnou koaguláciou… Je teda veľmi pravdepodobné, že patomechanizmus bude podobný ako pri sepse. Naši kolegovia na

University of Michigan v tom čase publikovali prvé dáta, ktoré potvrdili, že pri ťažkom priebehu COVID-19 sú naozaj v plazme prítomné vo zvýšenej miere extracelulárne pasce neutrofilov a tie obsahujú extracelulárnu DNA. Odvtedy skúmame, čo môže neutrofily stimulovať k tvorbe týchto pascí pri COVID-19 a akým mechanizmom. V lete to vyzeralo na to, že induktorom bude samotný vírus, ale keďže ten sa množí na bunkách, s vírusom sme v skutočnosti dávali k neutrofilom aj bunkové súčasti vrátane mitochondrií, ktoré sú už známe tým, že neutrofily iritujú.

Študujete teda funkciu neutrofilov pri likvidácii vírusovej infekcie. K čomu ste dospeli?

No, práveže si myslíme, že neutrofily pri ťažkom priebehu nerobia to, čo majú a robia to, čo nemajú. Tie ich extracelulárne pasce síce majú antimikrobiálnu aktivitu, ale ak induktorom tvorby sú mitochondrie z rozpadnutých pľúcnych buniek, tak žiadne mikroorganizmy nelikvidujú. Extracelulárna DNA z pascí však musí byť rýchlo odstránená, ináč hrozí, že indukuje koaguláciu. Jej protrombotický efekt je dobre popísaný.

Najmä však vo forme nukleozómov a v kombinácii s katelicidínom a enzýmami neutrofilov indukuje tvorbu ďalších extracelulárnych pascí, čo vedie k začarovanému kruhu. Momentálne sa zameriavame na to, čím sú iní seniori v porovnaní napr. s deťmi. Našou hypotézou je, že extracelulárna DNA v pasciach od seniorov bude horšie degradovaná, či už kvôli nižšej aktivite deoxyribonukleázy alebo kvôli rezistencii voči nej. Pozitívne je, že v oboch prípadoch existujú liečivá, ktoré by mohli príslušný problém vyriešiť
a byť ďalej testované.

Pripravujete test zo slín. V akom je štádiu? Máte na to dosť financií?

Momentálne beží validačná štúdia. Mrzí ma, že ju nemáme už dávno ukončenú. Ale ako univerzitné pracovisko sme úplne závislí od grantových prostriedkov.

Môže vplývať krvná skupina alebo DNA profil pacienta na priebeh ochorenia?

Môže, sú na to štúdie, ale ten efekt je minimálny. Najmä v porovnaní s ostatnými rizikovými faktormi, ako je obezita, diabetes, či mužské pohlavie… a tie zas majú relatívne minimálny vplyv v porovnaní s efektom vysokého veku. Hľadali sa a našli sa genetické faktory asociované s letalitou na COVID-19, ale v porovnaní s vekom je ich klinický význam zanedbateľný.

Vieme už teraz identifikovať hlavné riziká z hľadiska dočasných a trvalých zdravotných následkov pacientov, ktorí prekonali covid? Kedy sa podľa Vás poznatky o covide dostanú napríklad na úroveň znalostí o chrípke?

Intenzita výskumu SARS-CoV-2 a COVID-19 je úplným unikátom. Také množstvo vedcov na celom svete ešte nikdy neriešilo jeden vírus, takže množstvo zistení je neuveriteľné. Sledovať to a vyberať
najdôležitejšie nové informácie je extrémne náročné. Ťažko sa to porovnáva, ale na chrípku sa nikdy tak netestovalo a nikdy sa tak precízne nesledovala jej epidemiológia, či evolúcia ako teraz pri koronavíruse. Takže minimálne v určitých oblastiach poznania možno vieme už viac o SARS-CoV-2 ako o chrípke.

A hlavne sa naše poznanie zo dňa na deň mení, takže čokoľvek odpoviem napr. ohľadom trvalých následkov, zajtra to už určite bude doplnené o ďalšie výsledky zo štúdií. Z hľadiska tzv. post-covid syndrómu je tam viacero mechanizmov, ktoré sa zrejme u každého pacienta budú inak podieľať na celkovom stave. Od samotného poškodenia pľúc a následnej fibrózy cez myokarditídu až po možné endokrinné dôsledky ako hypogonadizmus je popísané všeličo.

Aj samotný vírus už bol nájdený v rôznych tkanivách od mozgu až po obličky, hoci virémia je stále popisovaná ako vzácna. Ale už len fakt, že imunotrombóza sa môže vyskytnúť skoro kdekoľvek znamená, že aj dôsledky budú veľmi rôznorodé.

Ako by ste zhodnotili, resp. porovnali dostupné vakcíny? V čom sa odlišujú podľa mechanizmu účinku? Aká je efektivita jednotlivých vakcín? Ktorú verziu by ste si nechali aplikovať vy?

Vakcíny majú rôzne mechanizmy účinku a to je dobre, lebo to dáva šancu na kombinácie do budúcna, ak si vírus pod tlakom vyvinie rezistenciu voči indukovanej imunitnej odpovedi. Ale oveľa dôležitejšia je účinnosť a bezpečnosť. Schválené vakcíny sú bezpečné a účinné, takže v súčasnej situácii treba určite brať to, čo je k dispozícii. Ale samozrejme len z tých schválených FDA, resp. EMA. Treba si uvedomiť, že tieto inštitúcie majú k dispozícii kompletné dáta z klinických štúdií a nepozerajú sa len na jedno číslo, ktoré prenikne do médií.

Keď raz budeme mať luxus možnosti výberu ako máme každý rok pri vakcíne proti chrípke, tak by som si vybral tie najefektívnejšie a zatiaľ to sú aj tie prvé schválené a dostupné. Či budú do budúcna iné ešte lepšie neviem, ale oveľa vyššiu ako 95% účinnosť sa už dosiahnuť ani veľmi nedá…

Myslíte, že je dôležité, akej proveniencie sú vakcíny (Rusko, Čína atď.) alebo je v zásade prax ich vývoja a výroby celosvetovo štandardizovaná? Môže byť vyvíjaná slovenská vakcína konkurencieschopná z hľadiska kvality?

Uğur Şahin z BioNTechu povedal, že na ich vakcíne sa podieľali vedci zo 60 krajín. Akákoľvek vakcína alebo liečivo je dnes medzinárodným dielom. Takže akýsi medializovaný pôvod dôležitý nie je. Ale výsledky klinických štúdií dôležité sú. Tie ukážu, ktorá vakcína ako funguje. A napokon aj slabšie výsledky niektorých amerických alebo európskych vakcín, ktoré boli v lete „v kurze“ a dnes nie sú schválené, jasne ukazujú, že kvalitné klinické štúdie nie sú ovplyvnené pôvodom vakcíny.

Kvalitu dát a dáta samotné práve regulačné úrady hodnotia a myslím, že systém veľmi dobre funguje. Problém je, ak sa systém obchádza a niektoré krajiny nečakajú na výsledky štúdií. To potom je etický i medicínsky problém. Samozrejme, že aj slovenská vakcína môže byť úspešná. Nevieme, ako sa bude vyvíjať vírus, ako pandémia. Samozrejme, prial by som si, aby čím skôr skončila, ale keby aj, samotný výskum aj bez výsledného produktu prináša množstvo využiteľných poznatkov do budúcna.

Aké sú dôsledky toho, že sa Slovensko nezapojilo do medzinárodného výskumu? Nebolo by lepšie namiesto plošného testovania sa zapojiť do klinických štúdií?

Toto je kľúčový problém, ktorý sme tu mali pred pandémiou a obávam sa, že zostane aj po nej. Existuje množstvo analýz, celosvetových i lokálnych, ktoré jasne ukazujú, že tam, kde sa robí kvalitný klinický výskum, sa robí aj kvalitná rutinná medicína. Ono to totiž ani inak nejde. Ak sa nerobí správna diagnostika a liečba, tak sa nedá ani testovať, či nejaký liek alebo metóda nie sú ešte lepšie… Je veľmi zvláštne, že zrovna v roku 2020, keď bolo treba najviac podporiť biomedicínsky výskum ministerstvo zdravotníctva nevypísalo žiadnu výskumnú grantovú výzvu, vlastne ani nemalo, pokiaľ viem, funkčnú vedeckú radu.

To je nepochopenie problému. Môžete mať v systéme 10-krát viac lekárov i sestričiek, ak budú mať k dispozícii len chlorochín, veľa pacientov s covidom nezachránia… Naopak, lekári-vedci, ktorí robia klinické štúdie, zistili, že chlorochín pri tejto diagnóze nefunguje, že remdesivir skracuje hospitalizáciu, ale dexametazón aj naozaj znižuje letalitu, aj keď len v obmedzenej miere. Ak chceme kvalitné fungujúce zdravotníctvo, potrebujeme viac kvalitných zdravotníkov zapojených do výskumu. A to, že sa nepripojíme ani len k štúdiám organizovaným WHO, tak tomu naozaj nerozumiem.

Zapojili by ste sa ako jednotlivec do takejto klinickej štúdie?

Samozrejme. Pandémiu neukončí veľa testovaní, ani viac pľúcnych ventilátorov. Pandémiu má šancu ukončiť vakcína, resp. vakcíny. Viaceré z nich už existovali na jar, len bez štúdií nevedeli ani samotné firmy, či budú fungovať. Tak môžeme čakať, že tie štúdie urobí niekto iný alebo môžeme pridať ruku k dielu. My sme sa rozhodli čakať a nepomôcť, ale potom chceme byť medzi prvými, kto vakcínu získa. A opakuje sa to teraz pri deťoch. Opäť čakáme, že to iní vyskúšajú.

Pritom si treba uvedomiť, že sme boli schopní zorganizovať testovanie 3 miliónov ľudí za jeden víkend. Štúdia fázy 3 pre BioNTech mala 40 000 účastníkov… Neviem, koľko ľudí by bolo ochotných na štúdii participovať, ale neverím, že by sa nenašlo 40 000 Slovákov, ktorí by boli ochotní otestovať sľubnú vakcínu a s 50% pravdepodobnosťou ju dostať už mesiace pred zvyškom sveta.

Ako hodnotíte výsledky masového očkovania v Izraeli?

Na veľké hodnotenia je teraz ešte priskoro. Ale tie dáta, ktoré zatiaľ sú dostupné, sú veľmi sľubné. Hoci je Izrael evidentne vo fáze nárastu incidencie, u seniorov, ktorí ako prví boli vakcinovaní, počet hospitalizácii klesá. To je veľmi dobre. Ale aj v Izraeli sú od kolektívnej imunity ešte ďaleko a, žiaľ, evolúcia funguje aj pri vírusoch, takže možno čakať, že sa nájdu a vyselektujú nové mutácie pod tlakom vakcinácie. Je možné, že sa budeme musieť naozaj vakcinovať každý rok a možno každý rok inou vakcínou. Ale tak podobne je to pri chrípke.

Viacerí lekári vo svete i u nás ochoreli na covid po očkovaní. Vo svete sa zaznamenali aj úmrtia. Je možné teraz zhodnotiť negatívne účinky jednotlivých vakcín?

Ja predpokladám, že každý, kto dostane vakcínu, nakoniec umrie. Rovnako ako tí neočkovaní. Ide len o to, kedy a na aké príčiny… Ale čo sa týka bezpečnosti, tie vakcíny, ktoré sú dnes schválené a zrejme aj ďalšie, ktoré schválené budú, sú bezpečné. Ináč by neboli schválené. Aj v porovnaní s inými vakcínami sú veľmi bezpečné.

Závažné vedľajšie účinky sú vzácne. Samozrejme, že nepoznáme dlhodobé účinky. Za to poznáme o to lepšie krátkodobé účinky covidu… Ale je dobré, že vakcinácia je dobrovoľná. Každý má na výber. Keď niekto nemá o vakcínu záujem, zostane pre tých, čo o ňu záujem majú. Otázne je, čo potom, keď už všetci, čo chcú, vakcínu dostanú. Ale covid-pasy na cestovanie toto zrejme posunú do inej roviny. Hoci aktívnejšie by mohli a mali byť zdravotné poisťovne.

Napokon, ani preventívna prehliadka u stomatológa nie je povinná… Myslím, že podobne by mohlo byť riešené aj očkovanie voči chrípke a covidu. Samozrejme, až potom, keď vakcíny budú dostupné pre všetkých.

U nás sa pri liečbe používa drahý Remdesivir, pričom viacerí lekári dosahovali po skúsenostiach vo svete podstatne lepšie výsledky s lacným ivermektínom, napriek tomu, že nebol schválený. Čo si o tom myslíte?

Tak toto je druhá strana toho veľkého problému slovenského zdravotníctva – nedostatku klinického výskumu a slabá podpora toho, ktorý sa tu realizuje. Takto medicína v roku 2021 nemôže fungovať. To naozaj chceme rozhodovať o liečbe podľa skúseností? Tak to môžeme aj púšťať žilou… s tým máme tiež bohaté a dlhoročné skúsenosti skoro pri všetkých chorobách. Evidence-based medicine znamená medicína založená na dôkazoch. Ak niekto „verí“ nejakému lieku, je to fajn, len treba tú vieru pretaviť do klinickej štúdie.

Pri súčasnej incidencii nie je problém s nedostatkom pacientov. Keď bude štúdia dvojito slepá, randomizovaná, kontrolovaná a kvalitne realizovaná, môžeme pomôcť celému svetu novým zistením, či už bude pozitívne alebo negatívne. Pri nákladoch lockdownov je cena liečiva alebo vakcíny úplne irelevantná. Ekonómovia vyrátali, že celé náklady na nákup vakcín v EÚ sú rovnaké ako náklady na dva dni zavreté gastro-prevádzky… Takže cena lieku je v tejto situácii podľa mňa naozaj druhoradá. Ale účinnosť a dôkazy o nej sú o to dôležitejšie. Bez vedy sa medicína nepohne.