VŠEOBECNÉ LEKÁRSTVO
Príloha Lekárske noviny 1–2 / 2021 / str. 01 / Ročník IV.
Doc. MUDr. Peter Jackuliak, PhD., MPH
V. interná klinika Lekárskej fakulty UK a Univerzitnej nemocnice Bratislava
Inkretíny – GIP (glukózodependentný inzulinotropný polypeptid) a GLP-1 (glukagónu podobný peptid 1) – sú vylučované enteroendokrinnými bunkami známymi ako K-bunky a L-bunky. Stimulujú sekréciu inzulínu z pankreasu v reakcii na príjem potravy a zvyšujú glukózovo-závislú stimuláciu sekrécie inzulínu, ktorá je známa ako „inkretínový efekt“.(1,2)
GIP a GLP-1 uplatňujú svoje inzulinotropné účinky prostredníctvom receptorov spojených s G-proteínom, ktoré sú exprimované hlavne na B-bunkách pankreasu. Tieto receptory sú tiež exprimované v periférnych tkanivách a sú zodpovedné za extra pankreatické pôsobenie inkretínových hormónov a za ich metabolické účinky.(3,4)
GLP-1 je peptid dlhý 30 alebo 31 aminokyselín, ktorý vzniká z proglukagónu.(5) GLP-1 v zvyšuje množstvo pankreatických B-buniek, znižuje ich apoptózu a riadi sekréciu inzulínu spôsobom závislým od glukózy, ktorý znižuje riziko hypoglykemických epizód. Nezvyšuje sekréciu inzulínu, keď je hladina glukózy v krvi nízka. Účinkom GLP-1 na pankreatické A-bunky sa inhibuje sekrécia glukagónu.
Okrem inzulinotropných a glukagón-potláčajúcich účinkov vyvoláva GLP-1 dobrú kontrolu postprandiálnej glukózy, ktorá sa pripisuje spomaleniu gastrointestinálnej motility, čo vedie k oneskoreniu absorpcie glukózy do obehu. Okrem toho indukovaním centrálnej sýtosti znižuje príjem potravy a vedie k chudnutiu.(6) V súčasnosti dostupné antidiabetiká – agonisty GLP-1 receptorov (GLP-1RA) – sú deriváty buď ľudského GLP-1 (liraglutid, albiglutid a dulaglutid) alebo exendínu-4 (exenatid, lixisenatid a exenatid s dlhodobým účinkom).
GLP-1RA navzájom líšia aj na základe farmakokinetických vlastností a farmakodynamického profilu.(6,7) Pri liečbe pacienta s DM 2. typu GLP-1RA sa jedná o komplexný manažment metabolického syndrómu (Obr. 1). Na základe dostupných výsledkov štúdií majú GLP-1RA, ako jediná skupina, komplexný efekt na metabolický syndróm – antidiabetický, antiobezitogénny, antihypertenzívny a antiaterogénny efekt.
Obrázok 1 – Schéma efektu analógov GLP-1RA na liečbu metabolického syndrómu.(3)
GLP-1 RA zlepšujú homeostázu glukózy zvýšením sekrécie inzulínu závislého od glukózy a potlačením neprimerane zvýšených hladín glukagónu, a to nalačno aj po jedle. Ďalší mechanizmus vplyvu na glykémiu je znížený per os príjem hlavne oneskorením vyprázdňovania žalúdka.(30) Kumulatívne tieto mechanizmy vedú k znižovaniu hladín HbA1c.
Aterogénna dyslipidémia je definovaná ako zvýšenie lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL-C) a non-HDL-C sprevádzané poklesom HDL-C. Pre diabetikov je charakteristická ešte aj zvýšená hladina triacglycerolov.(8) Tento stav vedie k ateroskleróze a kardiovaskulárnym ochoreniam. Inzulínová rezistencia, obezita a súvisiaci zápal sú spojené s aterogénnou dyslipidémiou a aterosklerózou.(9)
Obezita a dyslipidémia sú hlavnými predisponujúcimi faktormi pre metabolický syndróm. Terapia na báze inkretínov sa v súčasnosti považuje za nový prístup k liečbe obezity súčasne s DM.(10) Pri obezite a DM je narušená signalizácia glukózo-dependentného inzulinotropného peptidu (GIP)/GIPR a GLP-1. Obnova tohto poškodenia vedie k potenciálnej liečbe týchto chorôb.
Pacienti s prediabetom, DM 2. typu, obézni ľudia alebo jedinci s nadváhou majú nižšiu odpoveď GLP-1 na orálny glukózový tolerančný test.(11) V porovnaní so zvyšovaním dávok inzulínu malo pridanie liraglutidu obéznym pacientom s DM 2. typu efekt nielen na dobrú kontrolu glykémie, ale malo aj dobré účinky na kontrolu prírastku telesnej hmotnosti.(12)
Agonisty GLP-1 by mohli pôsobiť ako dôležitá modulačná terapia u pacientov s morbídnou hypotalamickou obezitou riadením chuti do jedla.(13) GLP-1 ovplyvňuje gastrointestinálnu motilitu prostredníctvom svojho pôsobenia na centrálne aj periférne receptory. Nervus vagus hrá dôležitú úlohu pri sprostredkovaní týchto účinkov, ako sa ukazuje na zvieracích aj ľudských modeloch, prostredníctvom jeho pôsobenia na svalovinu čriev.(17)
Úloha GLP-1 pri vyprázdňovaní a akomodácii žalúdka nalačno a po jedle sa skúmal v placebom kontrolovanej štúdii Delgado-Aros et al.(18) Zdravým dobrovoľníkom bola podaná infúzia GLP-1 a bola im podaná injekcia 99mTc-sodíka, ktorý je absorbovaný žalúdočnou stenou. Boli urobené snímky žalúdka s jednou fotónovou emisnou výpočtovou tomografiou (SPECT) a spracované tak, aby vytvorili trojrozmerný obraz umožňujúci výpočet jeho objemu. Výsledky preukázali zvýšenie objemu proximálneho a distálneho žalúdka v reakcii na GLP-1 v stave nalačno aj po jedle. Zistilo sa, že oneskorené vyprázdňovanie žalúdka bolo výsledkom relaxácie proximálnej časti žalúdka sprevádzanej zvýšeným tonusom antropylorickej oblasti.
Na porovnanie účinkov GLP-1 a placeba na maximálny tolerovaný objem (MTV, objem prijatý do dosiahnutia maximálnej sýtosti) dostali tí istí účastníci tekuté jedlo a pomocou vizuálnej analógovej stupnice vyhodnotili prítomnosť symptómov, ako je nadúvanie, plnosť, nevoľnosť alebo bolesť. U GLP-1 sa nepozoroval žiadny rozdiel v MTV napriek zmenám v akomodácii žalúdka a vyprázdňovaní. Toto pozorovanie možno vysvetliť jeho známou úlohou na centrálnych receptoroch pri regulácii príjmu potravy, nezávisle od jeho účinkov na gastrointestinálnu motilitu.(19)
GLP-1RA majú priaznivé účinky na kardiovaskulárny systém. Mierny nárast krvného tlaku a srdcovej frekvencie, ktorý sa pozoruje pri krátkodobej expozícii týmto látkam, súvisí s efektom v CNS. Po strednodobej alebo dlhodobej expozícii sú však tieto účinky kompenzované. Antihypertenzívne účinky GLP-1RA zvyšujú hladinu atriálneho natriuretického peptidu (ANP) účinkami na predsieňové kardiomyocyty, čo následne vyvoláva produkciu cyklického guanozínmonofosfátu a NO (oxid dusný), a teda vaskulárnu relaxáciu. Okrem toho zvýšenie ANP podporuje vylučovanie sodíka a natriurézu.
Ďalším mechanizmom je zníženie aktivity renínu v plazme. Ďalej sa pokles krvného tlaku u tejto triedy považuje za výsledok straty hmotnosti, inhibície absorpcie solí v čreve, centrálnej inhibície príjmu solí, vazodilatácie závislej od endotelu a priameho pôsobenia na hladké svalstvo ciev.(16)
Záver
GLP-1RA sú prvou skupinou antidiabetík, ktoré komplexne ovplyvňujú patofyziologický oktet DM 2. typu (Obr. 2). Z hľadiska diabetológie pôsobia ako účinné antidiabetiká s nízkym hypoglykemizujúcim efektom. Ovplyvňujú jednak od príjmu stravy závislú sekréciu inzulínu, avšak aj zníženie produkcie glukagónu a tým endogénnu glukoneogenézu (v pečeni, svaloch a tukovom tkanive). Pozitívne vplývajú na lipidový profil a hlavne aterogénnu dyslipidémiu.
Obrázok 2 – Multifaktoriálny efekt analógov GLP-1RA.(4,20–29)
Ako jedny z mála antidiabetík majú významný antiobezitický vplyv, čo významne benefitne pôsobí najmä u diabetikov s metabolickým syndrómom. Vedú k výraznej redukcii hmotnosti komplexnými mechanizmami v mozgu, ako aj tráviacom trakte.
Na základe aktuálne dostupných štúdií niektoré GLP-1RA (semaglutid, liraglutid a dulaglutid) majú benefitný kardiovaskulárny vplyv s redukciou kardiovaskulárnej mortality a jednotlivých kardiovaskulárnych príhod. Skupina GLP-1RA je nepochybne skupinou antidiabetík, ktorá by mala byť pre našich pacientov preferovaná, vzhľadom na pozitívne ovplyvnenie kardiometabolického rizika s efektom na zníženie aj mortality a na zlepšenie kvality života diabetikov.
Článok v PDF • Abstrakt • Scopus • PubMed • Študovňa Google
Referencie:
- Baggio L.L • Drucker D.J.
Biology of incretins: GLP-1 and GIP.
Gastroenterology, 2007. 132(6): p. 2131–57.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Barber T.M • Begbie H • Levy J.
The incretin pathway as a new therapeutic target for obesity.
Maturitas, 2010. 67(3): p. 197–202.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Rameshrad M • et al.
An overview of glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of metabolic syndrome: A drug repositioning.
Iranian journal of basic medical sciences, 2020. 23(5): p. 556–568.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Campbell J.E • Drucker D.J.
Pharmacology, physiology, and mechanisms of incretin hormone action.
Cell Metab, 2013. 17(6): p. 819–837.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Cheang J.Y • Moyle P.M.
Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)-Based Therapeutics: Current Status and Future Opportunities beyond Type 2 Diabetes.
ChemMedChem, 2018. 13(7): p. 662–671.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Tomlinson B • et al.
An overview of new GLP-1 receptor agonists for type 2 diabetes.
Expert Opin Investig Drugs, 2016. 25(2): p. 145–58.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Meier J.J.
GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus.
Nat Rev Endocrinol, 2012. 8(12): p. 728–42.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Manoria P.C • et al.
The nuances of atherogenic dyslipidemia in diabetes: focus on triglycerides and current management strategies.
Indian heart journal, 2013. 65(6): p. 683–690.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Srikanth S • Deedwania P.
Management of Dyslipidemia in Patients with Hypertension, Diabetes, and Metabolic Syndrome.
Curr Hypertens Rep, 2016. 18(10): p. 76.
Zobraziť článok • Študovňa Google - de Mello A.H • et al.
Incretin-based therapies for obesity treatment.
Metabolism, 2015. 64(9): p. 967–81.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Færch K • et al.
GLP-1 Response to Oral Glucose Is Reduced in Prediabetes, Screen-Detected Type 2 Diabetes, and Obesity and Influenced by Sex: The ADDITION-PRO Study.
Diabetes, 2015. 64(7): p. 2513–25.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Li C.J • et al.
Efficacy and safety comparison between liraglutide as add-on therapy to insulin and insulin dose-increase in Chinese subjects with poorly controlled type 2 diabetes and abdominal obesity.
Cardiovasc Diabetol, 2012. 11: p. 142.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Lomenick J.P • Buchowski M.S • Shoemaker A.H.
A 52-week pilot study of the effects of exenatide on body weight in patients with hypothalamic obesity.
Obesity (Silver Spring), 2016. 24(6): p. 1222–5.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Dutour A • et al.
Exenatide decreases liver fat content and epicardial adipose tissue in patients with obesity and type 2 diabetes: a prospective randomized clinical trial using magnetic resonance imaging and spectroscopy.
Diabetes Obes Metab, 2016. 18(9): p. 882–91.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Wang X • et al.
New association of bone morphogenetic protein 4 concentrations with fat distribution in obesity and Exenatide intervention on it.
Lipids Health Dis, 2017. 16(1): p. 70.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Goud A • et al.
GLP-1 Agonists and Blood Pressure: A Review of the Evidence.
Curr Hypertens Rep, 2016. 18(2): p.16.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Amato A • et al.
Peripheral motor action of glucagon-like peptide-1 through enteric neuronal receptors.
Neurogastroenterol Motil, 2010. 22(6): p. 664–e203.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Delgado-Aros S • et al.
Effect of GLP-1 on gastric volume, emptying, maximum volume ingested, and postprandial symptoms in humans.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2002. 282(3): p. G424–31.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Shah M • Vella A.
Effects of GLP-1 on appetite and weight.
Reviews in endocrine & metabolic disorders, 2014. 15(3): p. 181–187.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Armstrong M.J • et al.
Glucagon-like peptide 1 decreases lipotoxicity in non-alcoholic steatohepatitis.
J Hepatol, 2016. 64(2): p. 399–408.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Armstrong M.J • et al.
Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study.
Lancet, 2016. 387(10019): p. 679–90.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Tong J • D‘Alessio D.
Give the receptor a brake: slowing gastric emptying by GLP-1.
Diabetes, 2014. 63(2): p. 407–9.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Baggio L.L • Drucker D.J.
Glucagon-like peptide-1 receptors in the brain: controlling food intake and body weight.
J Clin Invest, 2014. 124(10): p. 4223–6.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Flint A • et al.
Glucagon-like peptide 1 promotes satiety and suppresses energy intake in humans.
The Journal of clinical investigation, 1998. 101(3): p. 515–520.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Blundell J • et al.
Effects of once-weekly semaglutide on appetite, energy intake, control of eating, food preference and body weight in subjects with obesity.
Diabetes Obes Metab, 2017. 19(9): p. 1242–1251.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - MacDonald P.E • et al.
The multiple actions of GLP-1 on the process of glucose-stimulated insulin secretion.
Diabetes, 2002. 51 Suppl 3: p. S434–42.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Marso S.P • et al.
Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes.
New England Journal of Medicine, 2016. 375(19): p. 1834–1844.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Ryan D • Acosta A.
GLP-1 receptor agonists: Nonglycemic clinical effects in weight loss and beyond.
Obesity (Silver Spring), 2015. 23(6): p. 1119–29.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Hogan A.E • et al.
Glucagon-like peptide 1 analogue therapy directly modulates innate immune-mediated inflammation in individuals with type 2 diabetes mellitus.
Diabetologia, 2014. 57(4): p. 781–4.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Kalra S • et al.
Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes: Past, present, and future.
Indian journal of endocrinology and metabolism, 2016. 20(2): p. 254–267.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Zhang L • et al.
Efficacy and safety of dulaglutide in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis and systematic review.
Scientific Reports, 2016. 6(1): p. 18904.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Best J.H • et al.
The effects of exenatide bid on metabolic control, medication use and hospitalization in patients with type 2 diabetes mellitus in clinical practice: a systematic review.
Diabetes Obes Metab, 2012. 14(5): p. 387–98.
Zobraziť článok • Študovňa Google