PNEUMOLÓGIA – IMUNOALERGOLÓGIA
September 2020 / str. 04–08 / Ročník I.
Doc. MUDr. Martin Hrubiško, PhD.
OÚSA a SZÚ, Bratislava
Abstrakt
Alergénová imunoterapia (AIT) je jedinou liečebnou metódou, ktorá môže ovplyvniť prirodzený priebeh alergickej choroby – vývoj nových senzibilizácií aj klinický vývoj, vrátane progresie rinitídy do astmy. Z tohto dôvodu je žiaduce, aby sa zvážila u každého pacienta s inhalačnou alergiou. Napriek tomu sa ale podľa nedávno realizovaných prieskumov AIT na Slovensku (podobne ako v iných krajinách) využíva iba u malého počtu indikovaných pacientov. V príspevku sa zamyslíme nad príčinou tohto stavu a možnými riešeniami. Napriek narastajúcemu počtu polysenzibilizovaných jedincov a alergikov s viacnásobnými klinickými prejavmi alergie (napr. alergická nádcha s očnými, kožnými a astmatickými prejavmi) by sme AIT mali zvažovať podstatne častejšie.
Kľúčové slová:
alergénová imunoterapia, indikácie, využitie, polysenzibilizácia.
Polyallergy and polysensitivity – is allergen immunotherapy appropriate?
Abstract
Allergen immunotherapy (AIT) is the only therapeutic method able to change the natural course of allergic disease – both development of new sensitivities and clinical development, including progress from rhinitis to asthma. From this point of view it is desirable to consider AIT in every patient with allergy to inhaled allergens. However, according to some recent surveys, the AIT is not sufficiently utilized in Slovakia (as in other countries). In this report we are dealing with possible reasons and solutions. Despite an increasing number of polysensitized individuals and patients with numerous allergic symptoms (e.g. allergic rhinitis with eye, skin and asthmatic symptoms) it is advisable to think about AIT more frequently.
Key words:
allergen immunotherapy, indications, utilization, polysensitisation.
Objasnenie pojmov a súvislostí na úvod
Alergia je systémové ochorenie s lokálnymi prejavmi najčastejšie v dýchacích cestách, na koži a v gastrointestinálnej oblasti. AIT je liečbou alergie, respektíve liečbou systémovej imunologickej poruchy, nie jednotlivých klinických prejavov alergie.
Alergénová imunoterapia (AIT, uvádzaná aj pod názvami špecifická imunoterapia – SIT, či desenzibilizácia) zasahuje priamo do patogenézy alergie a má tak predovšetkým profylaktický potenciál. Úspešná AIT nielenže navodzuje toleranciu príčinného alergénu, čím postupne znižuje až odstraňuje prejavy alergickej rinokonjunktivitídy a astmy, ale u pacientov s alergickou nádchou znižuje výskyt prejavov astmy a v niektorých prípadoch aj obmedzí výskyt nových senzibilizácií. Po aspoň 3 rokoch podávania má dlhodobý efekt, ktorý vo väčšine prípadov pretrváva roky po ukončení liečby.
AIT sa zakladá na aplikácii príčinného alergénu precitlivenému jedincovi podkožne (subkutánna – SCIT) alebo pod jazyk (sublinguálna – SLIT) za účelom dosiahnutia tolerancie bežného kontaktu s týmto alergénom. Donedávna sa v definícii uvádzala aplikácia v postupne stúpajúcom množstve, toto však platí iba pre SCIT, pri najnovších sublinguálnych formách sa od začiatku (prípadne od 3–6. dňa) podáva maximálna dávka alergénu.
Atopickú odpoveď charakterizuje proliferácia antigénovo špecifických lymfocytových subpopulácií s cytokínovým profilom prevažne Th2 (a Th17?) typu. Účinkom AIT dochádza k zmene špecifickej odpovede na alergén – preferenčne sa tvoria populácie regulačných buniek, ktoré potláčajú subpopulácie Th2, Th1 aj Th17. Najmä pri sublinguálnej forme sa významne zapájajú aj dendritové bunky.
Kľúčovú úlohu teda pravdepodobne zohrávajú alergén-špecifické imunoregulačné mechanizmy; ostatné ako tvorba blokujúcich špecifických IgG4 protilátok, zníženie tvorby špecifických IgE protilátok, či zníženie aktivity eozinofilov a bazofilov, sa v súčasnosti považujú za sekundárne. Základné princípy účinku sú pri sublinguálnej aj subkutánnej AIT rovnaké, SLIT však kopíruje prirodzenú expozíciu antigénom a je pri nej predpoklad využitia mechanizmu orálnej tolerancie. Navyše, okrem úvodnej dávky, sa SLIT aplikuje v domácich podmienkach.
Indikácie AIT
AIT môže ovplyvniť prirodzený vývoj choroby alergika najmä u mladých ľudí a v prípade, že ochorenie neprebieha príliš dlho, z čoho vyplýva potreba včasnej indikácie. Neznamená to však, že u starších dospelých s dlhoročným priebehom už nie je indikácia vhodná.
Súčasné stanovisko je, že AIT (pokiaľ nie sú prítomné kontraindikácie), je možné indikovať v ktoromkoľvek veku – pri správnom výbere alergénu je účinná aj u seniorov.
Jednoznačnou indikáciou AIT sú prejavy inhalačnej alergie, t. j. alergická rinitída a alergická astma – samozrejme v prípade správne určeného a na liečbu dostupného príčinného alergénu. Dostatok dôkazov o účinnosti a bezpečnosti sa nazhromaždil najmä v prípade peľových a roztočových alergénov (predovšetkým alergény peľu brezy, tráv, paliny, ambrózie, múrovníka, resp. roztočov Dermatophagoides pteronyssinus a D. pharinae). Úspešne sa AIT použila aj v prípade precitlivenosti voči alergénom niektorých húb/plesní a epitélií zvierat (Alternaria, Cladosporium, resp. epitélie mačky, psa, koňa), potvrdení z oblasti medicíny dôkazov je však v prípade týchto alergénov menej, relevantné metaanalýzy chýbajú.
Indikácia AIT u pacientov s astmou (prevencia vzniku, resp. liečba už jestvujúcej alergickej astmy) sa v súčasnosti už nespochybňuje, čo sa odrazilo aj v ostatných inováciách medzinárodných odporúčaní pre liečbu a manažment astmy GINA.
Druhou významnou indikáciou AIT s potvrdenou účinnosťou je alergia na jed blanokrídleho hmyzu. Pri atopickom ekzéme a pri potravinovej alergii vyžaduje AIT ešte ďalší výskum a dôkazy účinnosti a bezpečnosti. Pri ekzéme bude potrebná jeho ďalšia feno- a endo- typizácia tak, aby sa lepšie vyšpecifikovali jedinci s predpokladom priaznivej odpovede. Pribúdajú však štúdie ukazujúce na význam najmä roztočovej AIT pri niektorých formách ekzému (tzv. extrinsic forma). V prípade precitlivenosti voči alergénom arašidov a mlieka sa referovali prípady úspešnej sublinguálnej desenzibilizácie.
Príčinný alergén
Kauzálny – príčinný alergén je ten alergén, ktorý je primárnym vyvolávačom aj spúšťačom symptómov. Príčinných alergénov môže mať každý alergik viacero, ale nie každý primárne senzibilizujúci alergén musí byť rovnocenným spúšťačom. Pri zvažovaní výberu alergénu do prípravku pre AIT zvažujeme, ako významné a ako dlho trvajúce symptómy ten-ktorý alergén u pacienta vyvoláva.
V prípade viacnásobnej pozitivity alergénových testov musíme zvážiť skutočnosť, že skutočnou príčinou nemusí byť nevyhnutne viacnásobná senzibilizácia, ale tiež skrížená reaktivita špecifických IgE protilátok (šIgE) s podobnými antigénnymi štruktúrami alergénov z rôznych alergénových zdrojov. Posúdenie kauzality nie je teda u polyreaktívnych pacientov jednoduchou záležitosťou. Pri odlíšení viacnásobnej alergie a skríženej reaktivity nám popri dôkladnej anamnéze pomáha tzv. komponentová diagnostika.
Tá odhalí prítomnosť šIgE voči jednotlivým molekulám (epitopom) alergénu, resp. alergénového zdroja. Rôzne alergénové zdroje obsahujú rôzne veľké množstvo molekúl, resp. ich komponentov – epitopov, schopných vyvolať tvorbu šIgE. Ak na konkrétny komponent reaguje viac ako 50% precitlivených, považujeme alergén za hlavný.
Pri skríženej reaktivite teda pacientove šIgE protilátky vytvorené voči primárne senzibilizujúcemu alergénu reagujú s rovnakými alebo podobnými molekulovými štruktúrami z iných alergénových zdrojov. V tejto súvislosti sa používa výraz homológia alergénov. Homológia vyjadruje, aká časť aminokyselinových sekvencií vytvárajúcich molekulu epitopu je medzi jednotlivými proteínmi rovnaká. Čím je v aminokyselinových sekvenciách vyššia zhoda, tým je vyššia pravdepodobnosť skríženej reaktivity šIgE.
Klinická relevancia alergénu
Pri viacnásobnej senzibilizácii (polysenzibilizácii) smernice donedávna AIT neodporúčali, pohľad sa však celkom zmenil. Z klinického pohľadu polysenzibilizácia vôbec nemusí byť kontraindikáciou AIT. Treba posúdiť, či polyreaktivita v teste vyjadruje skutočnú polysenzitivitu, alebo či je výrazom skríženej reaktivity. U skutočne polysenzibilizovaného pacienta ďalej zvážime, ktoré pozitívne testované alergény sú klinicky relevantné, t. j. či a do akej miery sa uplatňujú pri klinických prejavoch. Aj u polysenzibilizovaného pacienta môže byť relevantný iba 1 alergén, prípadne obmedzené množstvo alergénov. Takíto pacienti nemajú byť z indikácie AIT vyradení.
Pri odlíšení skríženej reaktivity od polysenzibilizácie pomáha vzájomná korelácia anamnézy, prick testu, šIgE pomocou alergénových extraktov, komponentovej diagnostiky a v prípade peľovej alergie peľovej informačnej služby. Pri indikácii AIT musíme starostlivo zvážiť charakter ťažkostí – či a ktoré odpovedajú pozitívne testovaným alergénom, kedy a v akom prostredí sa ťažkosti vyskytujú. Pre AIT vyberáme iba kauzálne alergény. U polyreaktívnych jedincov býva hodnotenie kauzality síce náročné, pre úspech AIT je ale kľúčové.
Aktuálna situácia v AIT na Slovensku
Pri otázke, koľko pacientov je na Slovensku liečených AIT v porovnaní s krajinami západnej Európy, väčšina kolegov zvykne odpovedať „určite dosť, viac ako inde, sme predsa krajina špecialistov…“ V tejto súvislosti pre kolegov nealergológov malé vysvetlenie: v bývalom Československu, aj
v nasledovníckych krajinách, má odbor Klinická alergológia – imunológia dlhoročnú tradíciu ako samostatný odbor.
V SR je momentálne cca 6 alergológov na 100 000 obyvateľov, podobná situácie je v ČR. V mnohých iných krajinách alergológia takto dobre zastúpená nie je – napríklad vo Veľkej Británii je iba okolo 30 alergológov – imunológov. Znamená to, že v krajinách ako Británia AIT zabezpečujú všeobecní lekári. Výsledkom je, že podľa údajov z ostatných 10 rokov v krajinách západnej Európy dostáva AIT iba cca 5–10 % indikovaných pacientov.
Aká je teda situácia na Slovensku? Sme na tom lepšie? V rokoch 2017 a 2018 sme v spolupráci s marketingovo-prieskumnými agentúrami KaraNet, resp. Caldara, realizovali sondu o využívaní AIT u našich špecialistov alergológov – imunológov. Výsledok všetkých negatívne prekvapil – podiel liečených z možného počtu indikovaných sa nelíšil od údajov z iných krajín – pohybuje sa okolo 8%!
O údaje sme požiadali aj Národné centrum zdravotníckych informácií (NCZI). Podľa tohto zdroja bolo v r. 2017 s alergickou rinitídou a alergickou astmou v SR liečených 22 833 pacientov vo vekovej kategórii 0–18 rokov (z toho novo prijatých 6 781) a 29 047 dospelých pacientov (novo prijatí 7 197). V okresoch, v ktorých pracujú v teréne minimálne 3 alergológovia sa vyhodnotil podiel pacientov liečených AIT. Veľmi zarážajúcim zistením bolo, že takmer v polovici okresov s takýmto zastúpením špecialistov sa AIT neindikovala vôbec!
Celkovo sa z uvedeného počtu alergikov indikovalo 15% jedincov do 18 rokov a iba 9% starších ako 18 rokov. V priemere sa na Slovensku AIT liečilo 11% indikovaných pacientov. Porovnateľný nízky podiel sa zistil u tých, ktorí boli v ostatnom roku pretestovaní prick testom – na AIT sa indikovalo iba 9% alergikov. Samozrejme, nie je možné tvrdiť, že každý alergik je indikovaný na AIT, ale odhaduje sa, že táto liečebná metóda s významným profylaktickým potenciálom je indikovaná u minimálne 1/3 alergikov celkovo, v populácii do 30 rokov to môže byť až 50%.
Mnohí kolegovia sa doslova vyhovárajú, že jednou z príčin nedostatočného počtu pacientov podstupujúcich AIT je obmedzená dostupnosť diagnostických a liečebných alergénov. Je pravda, že pre in vivo diagnostiku, známy prick test, sa množstvo dostupných alergénov znížilo (je to dané novými požiadavkami na výrobu diagnostík zo strany autorít ako je Európska medicínska agentúra EMA), na druhej strane je však vo veľmi širokom spektre dostupná diagnostika in vitro pomocou šIgE protilátok, vrátane komponentovej diagnostiky.
Zdravotné poisťovne nás síce obmedzujú v množstve alergénov, ktoré môžeme vyšetriť pri jednom vyšetrení, respektíve v priebehu roka, toto však nespôsobuje tak vážny problém, aby sa AIT nedala indikovať. Čo sa týka dostupnosti prípravkov pre AIT, vzhľadom k novým požiadavkám na tieto prípravky zo strany autorít typu EMA sa síce spektrum prípravkov prechodne významne obmedzilo, v súčasnosti však môžeme konštatovať, že máme dostupné prípravky pokrývajúce celé spektrum rozhodujúcich alergénov (prípravky s obsahom alergénov peľu brezy, tráv, paliny, ambrózie, roztočov, čo je vyše 90% pacientov).
Niektorí kolegovia neindikujú AIT z dôvodu obáv pred prípadnými alergickými reakciami po aplikácii alergénu. Tu treba skonštatovať, že alergická až anafylaktická reakcia po aplikácii AIT je síce možná, celkovo sa však vyskytuje menej často ako povedzme po aplikácii antibiotík či nesteroidových antiflogistík. Navyše, pri inhalačnej alergii sa neustále rozširuje spektrum prípravkov pre SLIT. SLIT je minimálne porovnateľne účinná ako SCIT, ale je významne bezpečnejšia. Stretáme sa iba s prechodným výskytom lokálnej intolerancie alergénu v mieste aplikácie na začiatku liečby, systémové reakcie sa ale pri SLIT prakticky nevyskytujú.
V neposlednom rade sa zvykne argumentovať finančnou náročnosťou liečby. Tu treba konštatovať, že za ostatné roky pribudlo niekoľko farmakoekonomických pozorovaní – v zahraničnej literatúre, ale už aj v podmienkach SR (jedna štúdia je práve v tlači): po počiatočnom náraste nákladov – prípravky pre AIT sú samozrejme drahšie ako symptomatiká – pri pokračovaní liečby 2–3 roky dochádza postupne v porovnaní s neliečenými pacientmi k významnému poklesu nákladov na ich liečbu. Ešte väčší potenciál má AIT z pohľadu nepriamych nákladov (pracovná schopnosť versus neschopnosť, či absenteizmus …).
Zhrnutie
Alergénová imunoterapia sa od farmakoterapie líši kauzalitou a potenciálom priaznivo ovplyvniť prirodzený vývoj choroby, má teda duálny efekt: 1) spolu s farmakoterapiou pomáha ovplyvniť symptómy alergickej choroby, 2) na rozdiel od farmakologickej liečby má aj významný profylaktický efekt ovplyvňujúci priebeh a vývoj choroby. AIT obmedzuje vznik nových senzibilizácií, obmedzuje vývoj alergickej rinitídy do astmy a liečebný aj profylaktický efekt AIT pretrváva roky po jej ukončení.
AIT by sa mala zvažovať u každého pacienta s respiračnou alergiou. Treba zvýšiť povedomie o AIT medzi špecialistami, ale aj lekármi z iných odborov, najmä medzi všeobecnými lekármi, ako aj medzi laickou verejnosťou s jasným odkazom – alergénová imunoterapia je veľmi účinná a bezpečná liečba zlepšujúca nie iba symptómy choroby, ale aj s veľkým profylaktickým a farmakoekonomickým potenciálom.
