GASTROENTEROLÓGIA
Marec 2021 / str. 18–22 / Ročník II.
Prof. MUDr. Milan Buc, DrSc.
Imunologický ústav, LF UK, Bratislava
Abstrakt
Crohnova choroba (CD) patrí k chronickým zápalovým chorobám čreva. Efektorové mechanizmy imunitného systému, obzvlášť zvýšená aktivita Th1-lymfocytov, MAIT-, ILC1-buniek a nedostatočná funkcia ILC3-buniek, sa podieľajú na jej patogenéze. Do laboratórnej diagnostiky tejto choroby pribudli okrem určovania ASCA-protilátok aj ďalšie, ktoré sa navyše spájajú s vážnosťou priebehu choroby, najmä anti-GM-CSF protilátky. Poznanie patogenézy umožňuje aj racionálnu terapiu. Pretože pri zápalovom procese významnú úlohu zohráva TNF, začalo sa liečbou monoklonovými protilátkami proti nemu. Okrem anti-TNF monoklonových protilátok sa do praxe dostávajú aj ďalšie, predovšetkým vedolizumab a ustekinumab, ktoré bránia vstupu aktivovaných T-lymfocytov do zápalového ložiska, resp. bránia aktivácii T-lymfocytov. Najnovšie sa do liečby dostávajú inhibítory signalizačných dráh efektorových buniek imunitného systému.
Kľúčové slová:
m. Crohn, autoprotilátky, subpopulácie T-lymfocytov, ILC-bunky, biologická liečba.
Actualities in immunopathogenesis and biologic therapy of Crohn disease
Summary
Crohn disease (CD) belongs to chronic inflammatory disorders of the intestine. The immune system effector mechanisms, esp. Th1, MAIT, ILC1 cells and an insufficient function of ILC3 cells, play a paramount role in its pathogenesis. ASCA antibodies are characteristic biomarkers of the disease. However, new antibodies were discovered recently, esp. those directed against GM-CSF. Knowledge of a disease pathogenesis enabled rational therapy. TNF is the principal player in CD pathogenesis which allows physicians to treat patients by monoclonal antibodies targeting this proinflammatory cytokine. Except anti-TNF monoclonal antibodies, new ones were developed, esp. vedolizumab, which prevents activated T cells entering the site of inflammation and ustekinumab, which blocks activation of T cells. Recently, inhibitors of immune system effector cell signalling pathways have been included in CD treatment armamentarium.
Key words:
m. Crohn, autoantibodies, T cells subsets, innate lymphoid cells, biological therapy.
Crohnova choroba (CD − Crohn disease) patrí k chronickým zápalovým chorobám čreva, ktoré nevyvolávajú špecifické patogénne mikroorganizmy, ale ide o nešpecifický zápalový proces čreva. Príčinu zatiaľ nepoznáme; súčasné poznatky však naznačujú, že má autoimunitný základ, ktorý sa rozvíja na genetickom pozadí v interakcii s faktormi prostredia, najmä s dysbalanciou črevnej flóry. Súčasné poznatky naznačujú, že Crohnova choroba sa vyvíja trojstupňovo. Prvý stupeň charakterizuje penetrácia obsahu lúmenu čreva do steny čreva pre zvýšenú intestinálnu permeabilitu.(1,2)
Podobná udalosť za fyziologických okolností navodí adekvátnu akútnu zápalovú odpoveď. Pri CD je však táto porušená, v dôsledku jednak zníženého influxu neutrofilov (tieto sú však plne funkčné) pre nedostatočnú syntézu chemokínov makrofágmi a nedostatočnú bioaktivitu GM-CSF pre zníženú syntézu a neutralizáciu autoprotilátkami a jednak pre poruchu funkcie Panethových buniek, ktoré produkujú menej defenzínov.(3,4)
K tomu sa ešte pridáva nedostatočná tvorba autofagozómov a mucínu 2, ktorý za fyziologických okolností znižuje rozsah zápalových procesov. 80% jeho hmotnosti totiž tvoria oligosacharidy, čo spôsobuje, že spolu s inými menej zastúpenými mucínmi polymerizuje; vytvára sa tak ochranná bariéra pred vstupom baktérií do čreva. MUC2 sa navyše viaže v membránach dendritových buniek na komplex receptorov galektín 3 – dektín-1 – FCGRIIIB. Výsledkom je indukcia syntézy imunosupresívnych cytokínov IL-10 a TGF-β, ktoré zabezpečujú indukciu tolerancie a inhibíciu zápalového procesu.(5)
Autofagozómy sa podieľajú na likvidácii pohltených baktérií. Uvedenú predstavu o iniciálnych procesoch v patogenéze CD podporuje asociácia choroby s génmi MUC19 (mucín 19), PTGE4R (prostaglandín E4 receptor) a NOD2.(6,7) Výsledkom je prechod zápalového procesu do tretej fázy, kde primárnu úlohu už zohrávajú bunky adaptívnej imunity, ktoré v konečnom dôsledku vedú k vytvoreniu typických zápalových zmien v črevách a vývoju klinického obrazu.
Tretia fáza imunopatologického procesu začína akumuláciou lymfocytov a plazmocytov v blízkosti slizničných krýpt; nasleduje influx makrofágov, z ktorých niektoré sa neskôr menia na veľké epiteloidné bunky, a tak prispievajú k vzniku granulómu. Nahromadenie buniek na spodine krýpt sa napokon prejaví na tvorbe abscesov, zatiaľ čo podobný proces na povrchu krýpt spôsobí skôr vznik vredov.(8,9)
Zrelé lézie v čreve charakterizuje zmiešaný celulárny infiltrát – nachádzajú sa tu lymfocyty T, B a makrofágy. B-lymfocyty, resp. plazmocyty, produkujú protilátky triedy IgG, IgM, menej IgA, aj to skôr IgA1 ako IgA2. Tvorba J-reťazca je znížená, takže IgA je skôr monomérového ako dimérového charakteru.(10) T-lymfocyty v čreve sú aktivované.
O význame T-lymfocytov v patogenéze choroby svedčí aj pozorovanie pacientov, ktorí mali súčasne aj Crohnovu chorobu aj AIDS; táto sa dostala do úplnej remisie.(11) Pre Crohnovu chorobu je typická predovšetkým zvýšená aktivita Th1-subpopulácie.(12)
Zvýšenú aktivitu Th1-lymfocytov podmieňuje dysregulácia ich aktivácie spôsobenej nefunkčnosťou proteínu NOD2 v dôsledku mutácie jeho génu. NOD2 patrí k intracelulárnym vzorkovým receptorom (PRR − pattern recognition receptors); po nadviazaní svojho ligandu, muramyl-dipetidu (MDP) vzniká transkripčný faktor NFκB, ktorý sa podieľa na transkripcii viacerých génov, o. i. aj pre cytokíny a adhezívne molekuly.(13) Práve pre výraznú asociáciu CD s NOD2, najmä ak ide o mutáciu v homozygotnom stave, niektorí autori zaraďujú Crohnovu chorobu medzi autozápalové choroby.
Peptidoglykány (PGN) rozpoznávajú aj vzorkové receptory TLR2. PGN-indukovaná signalizácia cez TLR2 prostredníctvom podpory tvorby transkripčného faktora NFκB vedie k produkcii IL-12, a tým polarizácii imunitnej odpovede do Th1-smeru. Keďže TLR2 rozpoznáva PGN a receptory NOD zase jeho zložky, usudzovalo sa, že obe signalizačné dráhy by mohli byť prepojené a navzájom sa ovplyvňovať. Tento predpoklad sa potvrdil; zistilo sa, že signalizácia cez NOD2 inhibuje signalizáciu cez TLR2.(14,15)
Pri m. Crohn dochádza v dôsledku mutácie génu NOD2 k výpadku negatívnej kontroly aktivity TLR2, a tým k premrštenej aktivácii Th1-imunitnej odpovede tak typickej pre patogenézu tejto choroby. Predstava o rozvoji imunopatologického procesu je taká, že T-lymfocyty začnú reagovať proti nejakým antigénom črevných baktérií, aktivujú sa a začnú syntetizovať cytokíny, najmä IL-12, ktoré vedú k polarizácii imunitnej odpovede v smere Th1-typu (Obr. 1).
O akumuláciu T-lymfocytov do zápalového ložiska sa stará chemokín CCL25, ktorý produkujú epitelové bunky čreva. Cytokíny Th1-typu indukujú expresiu HLA-molekúl na epitelových bunkách, ktoré následne začnú plniť funkciu buniek prezentujúcich antigén a prezentovať početné autoantigény, a tak rozvíjať autoimunitný proces v celom jeho rozsahu. Cytokíny, najmä IL-2, IL-6 a IL-15, zase indukujú rezistenciu T-lymfocytov na apoptotické podnety, čo spôsobuje, neprimeranú akumuláciu T-lymfocytov v ložisku a rozvoj chronického zápalu.
Novšie sa zistilo, že v lamina propria sa vyskytujú vo zvýšenej miere aj Th17-lymfocyty (produkujú prozápalový IL-7) a Th1/Th17-lymfocyty (syntetizujú aj IL-17 aj IFN-γ), čo naznačuje, že tieto bunky by tiež mohli prispievať k zápalovému procesu.(16)
S týmito nálezmi sú však v protiklade experimentálne údaje o pozitívnej úlohe IL-17, ktorý signalizáciou cez svoj receptor bráni zvýšeniu permeability a prestupu baktérií do submukózy.(17) Potvrdzovali by to aj neúspešné výsledky liečby pacientov s Crohnovou chorobou monoklonovými protilátkami anti-IL-17 (secukinumab).(18)
Pri CD sa pozoruje až štvornásobné zvýšenie MAIT-buniek (mucosa-associated invariant T cells) v submukóze čreva. Aktivujú sa metabolickými produktmi baktérií, ktoré vznikajú pri syntéze riboflavínu (vitamín B2) a prezentované MR1-molekulami (MHC-related protein 1). Aktivované MAIT-bunky následne produkujú prozápalové cytokíny TNF, IL-17 a IFN-gama, čo ďalej rozvíja zápalový proces. Ich cytotoxická aktivita zase prispieva k poškodeniu epitelu čreva.(19,20)
Nedávne štúdie ukázali, že na rozvoji zápalového procesu sa podieľajú aj prirodzené lymfoidné bunky (ILC − innate lymphoid cells), konkrétne ILC3 a ILC1. Množstvo a aktivita ILC3-buniek je znížená, kým pri ILC1-bunkách je to zase naopak, čo poukazuje na celkovú dysreguláciu produkcie cytokínov a následnú dysreguláciu imunitných procesov.(21) ILC3-bunky syntetizujú IL-22, ktorý stimuláciou epitelových a pohárikových buniek indukuje syntézu antimikrobiálnych látok a mucínu, ktoré inhibujú aj prílišný rast komenzálnych baktérií, resp. bránia ich prechodu do submukózy a indukcii zápalových procesov. ILC3-bunky produkujú aj BAFF (B-cell-activating factor), faktor, ktorý podporuje syntézu IgA, čo sú významné slizničné protilátky.(22)
Zníženie aktivity uvedenej skupiny buniek teda prispieva k rozvoju zápalového procesu pri m. Crohn. Aktivita ILC1-buniek je pri m. Crohn zvýšená. Tieto bunky sa vyznačujú cytotoxickou reakciou a produkciou IFN-γ, ktorý ďalej podporuje aktivitu Th1-lymfocytov, čím podporujú ich imunopatologické pôsobenie, alebo prispievajú k ich polarizácii.(21)
Diagnóza Crohnovej choroby sa zakladá na klinickom vyšetrení a kombinácii výsledkov z endoskopických, histologických, rádiologických a biochemických vyšetrení. Sérologická diagnostika v súčasnosti nepatrí k rutinným diagnostickým vyšetreniam, čo sa však v blízkej budúcnosti môže zmeniť, lebo v ostatnej dobe sa pri tejto chorobe zistili protilátky, ktoré majú nielen diagnostickú, ale aj prognostickú hodnotu.
Až 70% chorých má v plazme protilátky proti manózovým oligosacharidom v stene Saccharomyces cerevisiae (ASCA); vyššie titre sa pozorovali najmä u pacientov so skorším začiatkom choroby a vážnejším klinickým priebehom (fibrotizácia čreva, tvorba fistúl). 5 až 25% chorých s CD tvorí protilátky proti perinukleovým proteínom (pANCA − perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies); tieto sú však charakteristické skôr pre ulceróznu kolitídu (UC). Ostatné protilátky sa uvádzajú v Tab. 1.(23)
Poznanie patogenézy choroby umožňuje aj racionálnu terapiu a to v závislosti od toho, či sa jedná o nízko- alebo vysokorizikových pacientov (Obr. 2). U nízkorizikových pacientov sa pri ileitíde a ileokolitíde podáva budesomid, alebo, pri kolitíde, systémové steroidy alebo steroidy a tiopuríny či metotrexát.(24) U vysokorizikových pacientov sa používa imunoterapia, známa skôr pod názvom biologická liečba.
Zaujímavé je, že liečba monoklonovými protilátkami (mAb) proti hlavným protagonistom, ktorí rozvíjajú zápalové procesy, t. j. IFN-γ (fontolimumab)(25), resp. anti-IL-17A (secukinumab)(26) sa neosvedčila, čo poukazuje na zložitosť imunopatologických procesov, ktoré pri tejto chorobe prebiehajú. Dá sa predpokladať, že pri zablokovaní určitej zápalovej kaskády sa táto dá obísť zapojením inej, alternatívnej. Pretože pri zápalovom procese významnú úlohu zohráva faktor nekrotizujúci nádory, TNF, začalo sa liečbou monoklonovými protilátkami proti nemu − infliximab je chimérová a adalimumab zase plne humanizovaná mAb.(27)
Ukazuje sa, že infliximab je účinnejší ako adalimumab a to najmä pri liečbe perianálnej fistulujúcej formy choroby.(28) Účinnejšia pôsobí aj kombinácia anti-TNF liečby s azatioprínom, predovšetkým u pacientov s včasným relapsom.(27,28,29) Anti-TNF liečba fúznym proteínom TNF-receptora p75 s Fc-fragmentom IgG1 (etanercept) je na liečbu Crohnovej choroby nevhodná, účinkuje len asi u polovice pacientov; často aj u nich sa však vyvíja rezistencia.(30,31)
Otázka je, ako predvídať, či anti-TNF liečba bude úspešná. Určité náznaky tu sú. Zistilo sa, že u tých pacientov, ktorí majú vo svojej plazme vysoké hladiny CRP (vyššie ako 10 mg.L-1), liečba zaberá lepšie.(32) Najnovšie sa zistilo, že biomarkerom rezistencie na anti-TNF liečbu je zvýšená expresia onkostatínu M.(33)
V prípade, že anti-TNF liečba pacientovi nezaberá, odporúča sa prejsť na liečbu monoklonovými protilátkami, ktoré zabraňujú vstupu lymfocytov do zápalového ložiska. Ide o vedolizumab, čo je mAb proti alfa 4-reťazcu adhezívnej molekuly VLA4 (integrín alfa 4/beta 1), resp. alfa 4/beta 7 v membránach T-lymfocytov a zabraňuje tak ich interakcii s partnerskou adhezívnou molekulou MadCAM-1 v membránach epitelových buniek (Obr. 3). Liečba je rovnako účinná ako pri aplikácii infliximabu či adalimumabu.(27,34)
Iná možnosť ako aplikácia vedolizumabu je liečba ďalšou monoklonovou protilátkou, ustekinumabom. Ustekinumab je mAb namierená proti spoločnému reťazcu cytokínov IL-12 a IL-23, t. j. p40, takže zasahujú do aktivity aj Th1- aj Th17-lymfocytov.(35) Anti-TNF liečba a ustekinumab sa uprednostňujú pred vedolizumabom, pretože tento pôsobí o niečo pomalšie a my potrebujeme rýchlejší nástup účinku. Vedolizumab je však prostriedkom voľby u pacientov s viacerými komorbiditami alebo s obavami o bezpečnosť, ako sú starší pacienti, väčšinou v súvislosti s rizikom infekcie z dôvodu jeho intestinálnej selektivity.(24)
Vývoj nových preparátov pokračuje ďalej. Zmieňme sa napr. o etrolizumabe, čo je mAb, ktorá sa viaže na beta-reťazec ďalšej adhezívnej molekuly v membránach aktivovaných T-lymfocytov − integrínu alfa 4/beta 7 a ktorá tiež zabraňuje ich prechod do zápalového ložiska.(36) Podobný účinok majú aj mAb (PF-00547659) proti jeho partnerskej adhezívnej molekule MAdCAM1 v membránach epitelových buniek.(30)
Nedostatočná aktivita aj neutrofilov aj makrofágov zase priviedla na myšlienku podávať GM-CSF (sargramostim). Tento pôsobí ako diferenciačný faktor progenitorových buniek pre neutrofily, eozinofily a monocyty; navyše zvyšuje aj ich fagocytózu. Liečba je úspešná u časti pacientov.(37) K uvedeným biologikám treba ešte pridať mongersen, čo je oligonukleotid, ktorý v T-lymfocytoch inhibuje SMAD7, čo je transkripčný faktor, ktorý blokuje imunosupresívnu aktivitu transformujúceho faktora 1 (TGFβ).(38)
V ostatnej dobe sa sústreďuje pozornosť na tzv. malé molekuly, ktoré blokujú signalizačné dráhy. Pôsobia rovnako účinne ako monoklonové protilátky, dokonca účinnejšie, ľahšie sa dostávajú do vnútra efektorových buniek a sú nepomerne lacnejšie. Zmieňme sa o selektívnej blokáde Janusových kináz (JAK, napr. filgotinib či upadacitinib) a agonistov sfingozín-1-fosfátových receptorov 1 (S1PR1) (napr. ozanimod či etrasimod), ktoré zabraňujú aktivovaným T-lymfocytom opustiť lymfatické uzliny a tak sa dostať do cirkulácie a následne do zápalového ložiska.(24,39)
Ako z uvedeného prehľadu preparátov biologickej liečby Crohnovej choroby vyplýva, existuje už značné množstvo rôznych prípravkov a výskum v spojení s výsledkami klinickej praxi, ktoré zrejme v budúcnosti ukážu, ktorá liečba bude najlepšia. Nezdá sa však, že pôjde len o jeden preparát, príp. v kombinácii s niektorým iným, ktorý by sa dal použiť na liečbu všetkých pacientov. Jednoznačne smerujeme k personalizovanej liečbe.
Tabuľka 1 – Protilátky pri zápalových chorobách čreva.
| Protilátka | Percento pacientov | Diagnostický význam |
| ASCA | 40−70 | vyššie titre u pacientov so skorším začiatkom choroby a vážnejším klinickým priebehom |
| pANCA | 5−25 | sú charakteristické viac pre ulceróznu kolitídu |
| Anti-GP2 | 21−45 | asociované s relapsom choroby |
| Anti-GM CSF | ? | asociované s vývojom ťažkej ileovej formy a vývojom striktúr; asociované s relapsom; prítomné už pred vývojom komplikácií |
| Anti-I2 | 50 | tendencia k agresívnejšej forme choroby |
| Anti-OmpC | 55 | tendencia k agresívnejšej forme choroby |
| Anti-CBir1 | 50 | tendencia k agresívnejšej forme choroby |
Protilátka anti-OmpC rozpoznáva vonkajší antigén bunkovej steny Escherichia coli. Protilátky anti-I2 a anti-CBir1 sú namierené proti antigénom Pseudomonas fluorescens. Protilátky anti-GP2 rozpoznávajú rovnomenný antigén (granule membrane glycoprotein 2), ktorý sa vyskytuje v membránach enterocytov a M-buniek Peyerových plakov. Protilátky anti-GM-CSF sú namierené proti cytokínu (granulocyte, monocyte colony stimulating factor).
Obrázok 1 – Diferenciácia naivných pomocných T-lymfocytov do jednotlivých subpopulácií.
Lymfocyt, ktorý opúšťa týmus ešte nie je vydiferencovaný pre určitú špecifickú funkciu; označuje sa ako naivný (Th0). Špecializáciu získava až pri interakcii s bunkami prezentujúcimi antigén, ktoré podľa charakteru antigénu, aký spracúvajú, syntetizujú rozdielne cytokíny. Ak je takýmto cytokínom IL-12, naivné T-lymfocyty sa budú diferencovať do subpopulácie Th1, ak IL-4, tak vzniká subpopulácia Th2 a napokon, ak sa v mikroprostredí nachádza IL-1β alebo IL-6, diferenciácia ide do línie Th17.
Obrázok 2 – Schéma prístupu k liečbe Crohnovej choroby (upravené podľa Roda et al., Nat Rev Dis Primers 2020; 6:1–19).
Obrázok 3 – Schéma štruktúry integrínov.
Integríny sú heterodimérové molekuly, skladajú sa z väčšieho alfa- a menšieho beta-reťazca. Na základe rozdielneho beta-reťazca sa rodina integrínov delí na podrodiny, pričom v rámci danej podrodiny beta-reťazec je vždy rovnaký a alfa-reťazec je odlišný.
Referencie:
- Olaison G • Leandersson P • Sjodahl R • Tagesson C.
Intestinal permeability to polyethyleneglycol 600 in Crohn’s disease. Peroperative determination in a defined segment of the small intestine.
Gut. 1988; 29(2):196–9.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Ukabam SO • Clamp JR • Cooper BT.
Abnormal small intestinal permeability to sugars in patients with Crohn’s disease of the terminal ileum and colon.
Digestion. 1983; 27(2):70–4.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Marks DJ • Harbord MW • MacAllister R • Rahman FZ • Young J • Al-Lazikani B • et al.
Defective acute inflammation in Crohn’s disease: a clinical investigation.
Lancet. 2006; 367(9511):668–78.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Jurickova I • Collins MH • Chalk C • Seese A • Bezold R • Lake K • et al.
Paediatric Crohn disease patients with stricturing behaviour exhibit ileal granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) autoantibody production and reduced neutrophil bacterial killing and GM-CSF bioactivity.
Clin Exp Immunol. 2013; 172(3):455–65.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Buisine MP • Desreumaux P • Debailleul V • Gambiez L • Geboes K • Ectors N • et al.
Abnormalities in mucin gene expression in Crohn’s disease.
Inflamm Bowel Dis. 1999; 5(1):24–32.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Travassos LH • Carneiro LA • Ramjeet M • Hussey S • Kim YG • Magalhaes JG • et al.
Nod1 and Nod2 direct autophagy by recruiting ATG16L1 to the plasma membrane at the site of bacterial entry.
Nat Immunol. 2010; 11(1):55–62.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Hampe J • Franke A • Rosenstiel P • Till A • Teuber M • Huse K • et al.
A genome-wide association scan of nonsynonymous SNPs identifies a susceptibility variant for Crohn disease in ATG16L1.
Nat Genet. 2007; 39(2):207–11.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Sewell GW • Marks DJ • Segal AW • et al.
The immunopathogenesis of Crohn’s disease: a three-stage model.
Curr Opin Immunol. 2009; 21(5):506–13.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Segal AW.
Making sense of the cause of Crohn’s – a new look at an old disease.
F1000Res. 2016; 5:2510.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - MacDermott RP • Nash GS • Bertovich MJ • Mohrman RF • Kodner IJ • Delacroix DL • et al.
Altered patterns of secretion of monomeric IgA and IgA subclass 1 by intestinal mononuclear cells in inflammatory bowel disease.
Gastroenterology. 1986; 91(2):379–85.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Yoshida EM • Chan NH • Herrick RA • Amar JN • Sestak PM • Willoughby BC • et al.
Human immunodeficiency virus infection, the acquired immunodeficiency syndrome, and inflammatory bowel disease.
J Clin Gastroenterol. 1996; 23(1):24–8.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Bouma G • Strober W.
The immunological and genetic basis of inflammatory bowel disease.
Nat Rev Immunol. 2003; 3(7):521–33.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Pasparakis M.
Regulation of tissue homeostasis by NF-kappaB signalling: implications for inflammatory diseases.
Nat Rev Immunol. 2009; 9(11):778–88.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Watanabe T • Kitani A • Murray PJ • Strober W.
NOD2 is a negative regulator of Toll-like receptor 2-mediated T helper type 1 responses.
Nat Immunol. 2004; 5(8):800–8.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Netea MG • Kullberg BJ • de Jong DJ • Franke B • Sprong T • Naber TH • et al.
NOD2 mediates anti-inflammatory signals induced by TLR2 ligands: implications for Crohn’s disease.
Eur J Immunol. 2004; 34(7):2052–9.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Fujino S • Andoh A • Bamba S • Ogawa A • Hata K • Araki Y • et al.
Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease.
Gut. 2003; 52(1):65–70.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Lee JS • Tato CM • Joyce-Shaikh B • Gulen MF • Cayatte C • Chen Y • et al.
Interleukin-23-independent IL-17 production regulates intestinal epithelial permeability.
Immunity. 2015; 43(4):727–38.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Hueber W • Sands BE • Lewitzky S • Vandemeulebroecke M • Reinisch W • Higgins PD • et al.
Secukinumab, a human anti-IL-17A monoclonal antibody, for moderate to severe Crohn’s disease: unexpected results of a randomised, double-blind placebo-controlled trial.
Gut. 2012; 61(12):1693–700.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Serriari NE • Eoche M • Lamotte L • Lion J • Fumery M • Marcelo P • et al.
Innate mucosal-associated invariant T (MAIT) cells are activated in inflammatory bowel diseases.
Clin Exp Immunol. 2014; 176(2):266–74.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Hinks TS.
Mucosal-associated invariant T cells in autoimmunity, immune-mediated diseases and airways disease.
Immunology. 2016; 148(1):1–12.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Bernink JH • Peters CP • Munneke M • te Velde AA • Meijer SL • Weijer K • et al.
Human type 1 innate lymphoid cells accumulate in inflamed mucosal tissues.
Nat Immunol. 2013; 14(3):221–9.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Hepworth MR • Sonnenberg GF
Regulation of the adaptive immune system by innate lymphoid cells.
Curr Opin Immunol. 2014; 27:75–82.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Elson ChO • Smith PD.
Immunologic disease of the gastrointestinal tract. 1099-1114. In: Rich RR (Ed).
Clinical Immunology. Principles and Practice. 3. Philadelphia: Mosby, Elsevier, 2008. - Roda G • Ng SCh • Kotze PG • et al.
Crohn’s disease.
Nat Rev Dis Primers. 2020; 6(1): 1–19.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Reinisch W • Hommes DW • Van Assche G • Colombel JF • Gendre JP • Oldenburg B • et al.
A dose escalating, placebo controlled, double blind, single dose and multidose, safety and tolerability study of fontolizumab, a humanised anti-interferon gamma antibody, in patients with moderate to severe Crohn’s diseas.
Gut. 2006; 55(8):1138–44.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Gaffen SL • Jain R • Garg AV • Cua DJ.
The IL-23-IL-17 immune axis: from mechanisms to therapeutic testing.
Nat Rev Immunol. 2014; 14(9):585–600.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Gomollon F • Dignass A • Annese V • Tilg H • Van Assche G • Lindsay JO • et al.
3rd European Evidence-based Consensus on the Diagnosis and Management of Crohn’s Disease 2016: Part 1: Diagnosis and Medical Management.
J Crohns Colitis. 2017; 11(1):3–25.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Present DH.
Review article: the efficacy of infliximab in Crohn’s disease–healing of fistulae.
Aliment Pharmacol Ther. 1999;13 Suppl 4:23–8; discussion 38.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Colombel JF • Sandborn WJ • Reinisch W • Mantzaris GJ • Kornbluth A • Rachmilewitz D • et al.
Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease.
N Engl J Med. 2010; 362(15):1383–95.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Neurath MF.
Current and emerging therapeutic targets for IBD.
Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017; 14(5):269–78.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Neurath MF.
New targets for mucosal healing and therapy in inflammatory bowel diseases.
Mucosal Immunol. 2014; 7(1):6–19.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Jurgens M • John JM • Cleynen I • et al.
Levels of C-reactive protein are associated with response to infliximab therapy in patients with Crohn’s disease.
Clin Gastroenterol Hepatol. 2011; 9(5):421–7.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - West NR • GHegazy AN • Owens BMJ • Bullers SJ • Linggi B • Buonocore S • et al.
Oncostatin M drives intestinal inflammation and predicts response to tumor necrosis factor-neutralizing therapy in patients with inflammatory bowel disease.
Nat Med. 2017; 23(5):579–89.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Sandborn WJ • Feagan BG • Rutgeerts P • Hanauer S • Colombel JF • Sands BE • et al.
Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease.
N Engl J Med. 2013; 369(8):711–21.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Sandborn WJ • Gasink C • Gao LL • Blank MA • Johanns J • Guzzo C • et al.
Ustekinumab induction and maintenance therapy in refractory Crohn’s disease.
N Engl J Med. 2012; 367(16):1519–28.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Stange EF • Wehkamp J.
Recent advances in understanding and managing Crohn’s disease.
F1000Res. 2016; 5:2896.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Kelsen JR • Rosh J • Heyman M • Winter HS • Ferry G • Cohen S • et al.
Phase I trial of sargramostim in pediatric Crohn’s disease.
Inflamm Bowel Dis. 2010; 16(7):1203–8.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Monteleone G • Neurath MF • Ardizzone S • Di Sabatino A • Fantini MC • Castiglione F • et al.
Mongersen, an oral SMAD7 antisense oligonucleotide, and Crohn’s disease.
N Engl J Med. 2015; 372(12):1104–13.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Peyrin-Biroulet L • Christopher R • Behan D • Lassen C.
Modulation of sphingosine-1- phosphate in inflammatory bowel disease.
Autoimmun Rev. 2017; 16: 495–503.
Zobraziť článok • Študovňa Google