KARDIOLÓGIA
Marec 2021 / str. 17–19 / Ročník IV.
MUDr. Lubomír Ondrůšek
Kardiologická ambulancia Sabimed, s.r.o., Sabinov
Súhrn
Betablokátory sú etablovanou a často používanou skupinou liekov v kardiovaskulárnej medicíne so všeobecne známymi indikáciami, kontraindikáciami a nežiaducimi účinkami. Napriek tomu však stále pribúdajú nové a nové poznatky, ktoré ovplyvňujú postavenie betablokátorov v liečbe jednotlivých podskupín pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami. Tento článok popisuje aktuálne postavenie betablokátorov v liečbe pacientov s artériovou hypertenziou, koronárnym ochorením srdca, tachyarytmiami a chronickým srdcovým zlyhávaním.
Patofyziologické aspekty
Betablokátory sprostredkovávajú svoj efekt kompetitívnou inhibíciou postsynaptických beta receptorov pre endogénne katecholamíny. Okrem toho majú priamy „membránu stabilizujúci“ efekt (quinidine-like effect)(1) na srdce, kde pôsobia prostredníctvom beta1 receptorov, majú negatívny chronotropný (znižujú srdcovú frekvenciu), negatívne inotropný (znižujú kontraktilitu myokardu) a negatívne dromotropný efekt (spomaľujú vodivosť prevodným systémom srdca). Zároveň spôsobujú dilatáciu koronárnych artérií.(1,2)
Okrem podskupiny beta-1 receptorov, rozlišujeme tzv. beta-2 receptory. Tieto dve hlavné podskupiny beta receptorov majú rôznu distribúciu v jednotlivých orgánových systémoch tela (Tabuľka 1). Podskupina beta-3 receptorov sa nachádza hlavne v tukovom tkanive a gastrointestinálnom trakte. Použitie betablokátorov v kardiovaskulárnej medicíne využíva blokádu beta-1 receptorov. Blokáda beta-2 receptorov je zodpovedná za väčšinu extrakardiálnych nežiaducich účinkov.(1,2,3)
Rozdelenie betablokátorov
Vo všeobecnosti môžeme betablokátory rozdeliť podľa štyroch základných charakteristík.
1) Kardioselektivita
Receptory beta-1 dominujú v srdci. Ich stimulácia vedie k zvýšeniu srdcovej frekvencie, atrio-ventrikulárneho (AV) vedenia a kontraktility, ale aj k uvoľňovaniu renínu z juxtaglomerulárnych buniek obličiek a lipolýze v adipocytoch.(1) Stimulácia beta-2 receptorov spôsobuje bronchodilatáciu, vazodilatáciu a zvýšenie glykogenolýzy. Neselektívne betablokátory (napr. propranolol, pindolol, sotalol) blokujú receptory beta1 aj beta-2, zatiaľ čo kardioselektívne betablokátory primárne receptory beta-1 (bisoprolol > betaxolol > atenolol > metoprolol).(1,2) Tento kardioselektívny účinok je však závislý na dávke a pri veľmi vysokých dávkach (ako je to napríklad bežné pri liečbe hypertenzie) sa kardioselektivita stráca.(3)
2) Vnútorná sympatomimetická aktivita (ISA)
ISA označuje čiastočné agonistické pôsobenie na beta receptor. Betablokátory s ISA (napr. pindolol) spôsobujú miernu beta stimuláciu pri nižšej hladine sympatickej aktivity (napr. v spánku). Ak je sympatický tonus vysoký, prevažuje konvenčný beta blokujúci účinok. Výsledkom je napríklad účinné zníženie krvného tlaku, ako pri absencii ISA, ale s menším poklesom srdcovej frekvencie v pokoji, alebo v spánku.(1)
3) Účinnosť
Táto sa meria ako schopnosť daného betablokátora zamedziť tachykardii po podaní definovanej dávky izoproterenolu (v porovnaní s propranololom – hodnota 1,0). Timolol a pindolol sú najúčinnejšími látkami. Acebutolol a labetalol sú najslabšími.(1)
4) Lipofilita
Rozpustnosť v tukoch je podstatným parametrom pre absorpciu a metabolizmus betablokátorov. Lipofilné látky betaxolol, metoprolol a carvedilol majú rýchlejšiu a kompletnú resorpciu z GIT, sú úplne metabolizované v črevnej stene a pečeni = nízka biodostupnosť (10–30%), majú kratší plazmatický polčas – 1–5 hodín, a preto zvyčajne potrebujú dávkovanie dvakrát denne. Prechádzajú hematoencefalickou bariérou (vedľajšie centrálne účinky).(3) Hydrofilné betablokátory (atenolol, sotalol, nadolol) majú pomalšiu a menšiu resorpciu z GIT, málo sa viažu na bielkoviny plazmy (možno ich odstrániť dialýzou), majú dlhší plazmatický polčas 6–24 hodín, a preto sa podávajú zvyčajne jedenkrát denne. Neprechádzajú hematoencefalickou bariérou (nie sú účinky na CNS). Vylučujú sa hlavne obličkami (redukcia dávky pri chronickej renálnej insuficiencii (CHRI).(3) Ostatné betablokátory majú viac menej rovnakú eliminačnú cestu ako pečeňou, tak aj obličkami (duálne vylučovanie) – bisoprolol, celiprolol, nebivolol.(1,3)
Indikácie
Betablokátory majú široké použitie a všeobecne sa rozlišuje medzi kardiovaskulárnymi a „nekardiovaskulárnymi“ indikáciami. Indikácie v kardiovaskulárnej medicíne: arteriálna hypertenzia, ischemická choroba srdca (ICHS; stabilná alebo nestabilná angina pectoris), akútny infarkt myokardu, stav po infarkte myokardu, tachyarytmie, hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia, aneuryzma aorty (nedisekujúca a disekujúca), chronické srdcové zlyhávanie.(1,3) „Nekardiovaskulárne“ indikácie: liečba tachykardií pri hypertyreóze, tyreotoxikóze, liečba glaukómu, esenciálny tremor, anxieta, profylaxia záchvatov pri migréne.(1)
Artériová hypertenzia
Mechanizmus zníženia krvného tlaku nie je úplne známy. Okrem zníženia srdcového výdaja blokádou presynaptických beta-1 receptorov, betablokátory ovplyvňujú aj určité centrá obehovej regulácie v centrálnom nervovom systéme (CNS). Inhibujú aj uvoľňovanie renínu, čím spôsobujú periférnu vazodilatáciu. V posledných rokoch sú betablokátory spochybňované ako lieky prvej voľby u hypertenzie.(1)
Podľa posledných európskych odporúčaní z roku 2018 sú betablokátory považované až za lieky 3. línie, ak nie je hypertenzia kontrolovaná kombináciou inhibítorov RAAS, blokátorov kalcia, resp. diuretík. Zároveň je však možné zvážiť betablokátor v akomkoľvek kroku liečby, ak je špecifická indikácia na ich použitie (napríklad srdcové zlyhávanie, angina pectoris, st.p. infarkte myokardu).(12)
Ischemická choroba srdca
Antianginózny účinok betablokátorov tkvie predovšetkým v potlačení sympatoadrenergnej aktivity, čím dôjde k zníženiu tepovej frekvencie aj srdcovej kontraktility. Na dodávku kyslíka má vplyv aj dilatácia koronárneho riečiska. K ich účinku prispieva aj súčasné zníženie krvného tlaku. Pri antianginóznej terapii betablokátormi je využívaný aj ich antiarytmický efekt.(1,3) Medzi tepovou frekvenciou a antianginóznym efektom je úzka korelácia. Optimálna beta-blokáda je dosiahnutá, keď je pokojová tepová frekvencia medzi 50–60/min.(3)
U chronického koronárneho syndrómu so syndrómom angíny pectoris je betablokátor indikovaný ako liečba prvej línie (ak pacient nemá kontraindikácie) s cieľom kontroly srdcovej frekvencie a symptómov (Trieda I).(4) U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácií ST (NSTEAKS) sa v akútnej fáze odporúča nevysadzovať betablokátor, pokiaľ ho pacient chronicky užíva (Trieda I).
V dlhodobej liečbe po NSTEAKS je betablokátor indikovaný u pacientov so systolickou dysfunkciou s ejekčnou frakciou (EF) ľavej komory pod 40% (Trieda I), resp. mal byť zvážený u všetkých pacientov, ktorí prekonali akútny infarkt za účelom redukcie mortality a kardiovaskulárnej morbidity (Trieda IIa).(5) U pacientov s akútnym infarktom myokardu s eleváciou ST (STEMI) by sa malo zvážiť intravenózne podanie betablokátora v akútnej fáze u pacientov, ktorí podstupujú primárnu perkutánnu koronárnu intervenciu, sú bez kontraindikácií, nejavia klinické znaky akútneho srdcového zlyhávania, a majú systolický tlak >120 mmHg (Trieda IIa). Odporúčania na chronickú liečbu betablokátormi u pacientov po STEMi sú zhodné s odporúčaniami pre NSTAKS.(11)
Chronické srdcové zlyhávanie
V súčasnosti sú betablokátory indikované ako lieky prvej línie u pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním s redukovanou EF ľavej komory (CHSZ s rEF), t. j. pod 40%. Podľa odporúčaní Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) pre diagnostiku a liečbu srdcového zlyhávania sú betablokátory indikované u týchto pacientov v triede I s cieľom znížiť riziko hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie a tiež mortality.(10)
Dnes sú v liečbe chronického srdcového zlyhania odporúčané len tieto betablokátory: bisoprolol, karvedilol, metoprolol vo forme ZOK a nebivolol.(3,10) Liečba sa zahajuje u stabilizovaného pacienta postupnou up-titráciou dávky za kontroly tlaku, tepovej frekvencie, klinického stavu chorého a eventuálnych zmien hmotnosti (zvýšenie môže znamenať retenciu tekutín).(3) Schému dávkovania betablokátorov u pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním ukazuje Tabuľka 2.
Arytmie
Betablokátory sú účinné v liečbe arytmií spojených so zvýšenou sympatikoadrenergnou aktivitou (sínusová tachykardia pri strese, úzkosti, ale aj v dôsledku hypertyreózy, resp. feochromocytómu – tu však iba v kombinácii s alfablokátormi).(1) Betablokátory môžu byť takisto efektívne pri komorových tachykardiách, najmä pokiaľ súvisia so zvýšenou sympatikoadrenergnou aktivitou v priebehu fyzickej, alebo psychickej záťaže. Zvyšujú fibrilačný prah myokardu a znižujú jeho vulnerabilitu.(3,6)
Sú účinné aj pri vrodenom alebo získanom syndróme dlhého QT intervalu.(1) Indikujú sa ku kontrole frekvencie komôr pri fibrilácii predsiení, predsieňovom flutteri (predlžujú čas AV vedenia a refraktérny čas predsiení). Sú málo efektívne v nastolení sínusového rytmu. Podanie betablokátora môže ukončiť supraventrikulárnu tachykardiu na podklade reentry, či už atrioventrikulárnu nodálnu reentry tachykardiu, resp. ortodromnú atrioverikulárnu reentry tachykardiu. Betablokátory sú tiež do určitej miery efektívne v prevencii recidívy týchto tachyarytmií.(1,3,6) Je však nutné podotknúť, že liečbou voľby u väčšiny arytmií s vhodným substrátom je v súčasnosti katétrová liečba.
Kontraindikácie
Všeobecné kontraindikácie betablokátorov sú pomerne dobre známe. Patrí sem astma bronchiale, chronická obštrukčná choroba pľúc (CHOCHP), prítomnosť pokročilého periférneho artériového ochorenia dolných končatín. Používanie betablokátorov je kontraindikované pri symptomatickej bradykardii, bradykardii s tepovou frekvenciou <50/min, pri prítomnosti AV blokády II. a III. stupňa, signifikantných SA blokád, hypotenzii, akútnom srdcovom zlyhávaní a pri vazospastickej angíne pectoris.(1,3,6)
Vedľajšie účinky
Betablokátory majú veľmi priaznivý pomer prospech/riziko, avšak aj tu, ako u každej liekovej skupiny, sa vyskytujú niektoré vedľajšie nežiaduce účinky.(3) Okrem kardiálnych vedľajších účinkov, ako hypotenzia a bradykardia (sínusová bradykardia, AV blokády vyššieho stupňa), existuje množstvo nekardiálnych vedľajších účinkov. Tieto sú spôsobené hlavne účinkom (závislým od dávky) na beta-2 receptory.
Liečba betablokátormi môže spôsobiť exacerbáciu chronickej obštrukčnej choroby pľúc, vyvolať bronchospazmus u astmy bronchiale, spôsobiť klaudikácie u pacientov s periférnou artériovou chorobou dolných končatín, objavenie sa Raynaudovho fenoménu, erektilnej dysfunkcie (u 5 až 10% pacientov). Možná letargia, slabosť a vyčerpanie môžu byť následkom zníženého srdcového výdaja, ale aj dôsledkom priameho účinku na CNS u lipofilných betablokátorov. Pri liečbe betablokátormi môže dôjsť k maskovaniu príznakov hypoglykémie u diabetikov. Ďalej môže dôjsť k zvýšeniu triglyceridémie a poklesu HDL. Tento nežiaduci účinok je menej výrazný u betablokátorov s ISA.(1,3,6)
Záver
Betablokátory patria medzi účinné kardiovaskulárne lieky, ktoré majú jednoznačné dáta v znížení úmrtnosti u chorých s kardiovaskulárnym postihnutím. Pri srdcovom zlyhávaní podávame odporúčané betablokátory v maximálne tolerovanej dávke, ďalej ich použijeme pri hypertenzii s komorbiditami, alebo zvýšenou sympatickou aktivitou, u tachyarytmií tam, kde budú mať priaznivý klinický účinok, po infarkte myokardu, pri chronickom koronárnom syndróme podľa klinického stavu (prítomnosti angíny pectoris). Ako u každej liekovej skupiny, je potrebné rešpektovať kontraindikácie a nežiaduce účinky.(6)
Tabuľka 1 – Orgánová distribúcia a účinky aktivácie adrenoreceptorov (upravené podľa 3).
| Srdce | beta-1 > beta-2 zdravé 75:25 zlyhávajúce 60:40 | zvýšenie srdcovej aktivity vodivosti, excitability a kontraktility |
| Cievy | alfa beta-1 beta-2 | vazokonstrikcia artérií a žíl dilatácia koronárnych artérií dilatácia väčšiny systémových artérií |
| Obličky | beta-1 | uvoľňovanie renínu |
| Pľúca | alfa beta-2 > beta-1 | bronchokonstrikcia bronchodilatácia |
| Kostrové svalstvo | beta-2 | tras stimulácia Na/K pumpy (zvýšenie kontraktility, hypokaliémia) |
| Trombocyty | alfa-2, beta | stimulácia agregácie |
| Tukové tkanivo | beta-3 | lipolýza |
| Myokard | beta-3 | zvýšenie kontraktility |
Tabuľka 2 – Schéma dávkovania betablokátorov u chronického srdcového zlyhávania (upravené podľa 3).
| bisoprolol | carvedilol | metoprolol ZOK | nebivolol | ||
| Počiatočná dávka (mg) | 1×1,25 | 2×3,125 | 1×12,5–25 | 1×1,25 | |
| 2. až 3. týždeň | 1×2,5 | 2×6,25 | 1×50 | 1×2,5 | |
| 4. až 5. týždeň | 1×5 | 2×12,5 | 1×100 | 1×5 | |
| 5. až 7. týždeň | 1×7,5 | 2×25 | 1×150 | 1×7,5 | |
| Cieľová dávka (mg) | 1×10 | 2×25 | 1×200 | 1×10 |
Referencie:
- Eber B • Auer J • Berent R • Maurer E • Mayr H • Porodko M • Weber T.
Betablocker-Update 2000.
Journal für Kardiologie – Austrian Journal of Cardiology 2000; 7(11), 474–481
Článok v PDF • Študovňa Google - Grobecker HF • Krämer BK.
Betarezeptor Antagonisten.
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1996 - Vítovec J • Špinar J • Špinarová L • et al.
Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění.
vyd. Praha: Grada Publishing 2017
Článok v PDF - Knuuti J • Wijns W • Saraste A • et al
2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC).
Eur Heart J 2020; 41:407–477
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Roffi M • Patrono C • Collet JP • Mueller C • Valgimigli M • Andreotti F • Bax JJ • Borger MA • Brotons C • Chew DP • Gencer B • Hasenfuss G • Kjeldsen K • Lancellotti P • Landmesser U • Mehilli J • Mukherjee D • Storey RF • Windecker S.
ESC Scientific Document Group. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC).
Eur Heart J 2016; 37:267315
Zobraziť článok • Článok v PDF - Vítovec J • Špinar J.
Betablokátory.
Grada Publishing, Praha 2003 - MERIT-HF Study Group.
Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF).
Lancet 1999; 353: 2001–9
Zobraziť článok • Študovňa Google - CIBIS Investigators and Committees.
The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): A randomized trial.
Lancet 1999; 353: 9–13
Zobraziť článok • Študovňa Google - Al-Gobari M • El Khatib Ch • Pillon F • Gueyffier F.
Beta-blockers for the prevention of sudden cardiac death in heart failure patients: a meta-analysis of randomized controlled trials.
BMC Cardiovascular Disorders 2013
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Špinar J • Hradec J • Špinarová L • et al.
Summary of the 2016 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure.
Cor Vasa 2016; 58(5): e530–e568
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Ibanez B • James S • Agewall S • Antunes M.J • Bucciarelli-Ducci Ch • Bueno H • Caforio A.L.P • Crea F • Goudevenos J.A. • Halvorsen S • Hindricks G • Kastrati A • Lenzen M.J. • Prescott E • Roffi M • Valgimigli M • Varenhorst Ch • Vranckx P • Widimsky P.
2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting ith ST-segment elevation.
European Heart Journal 2017 Aug 26.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Williams B • Mancia G • Spiering W • et al.
2018 Practice Guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension.
Blood Press 2018 Dec; 27(6): 314–340.
Zobraziť článok • Študovňa Google