Hyperurikémia – známa alebo vo svetle rôznych klinických štúdií skôr nový problém? -

_KARDIOLÓGIA
_{Marec 2021 / str. 11–16 / Ročník IV.}

Prof. MUDr. Ján Gajdošík, PhD.

Všeobecná ambulancia pre dospelých, Nové Zámky

Zvýšené hodnoty kyseliny močovej sú v klinickej praxi väčšinou spájané s dnou a jej typickými prejavmi. Ale v posledných desaťročiach veľké množstvo klinických štúdií poukazuje na rôzne vzťahy a asociácie asymptomatickej hyperurikémie (HU), ktorú odlišujeme od dny (arthritis urica) s kardiovaskulárnymi ochoreniami. Len malá časť pacientov s HU dostane dnu, avšak všetci pacienti s dnou majú v niektorom štádiu svojho ochorenia prítomnú HU.

Patofyziologické vzťahy HU sú veľmi komplexné a asociácie sú dokázané s kardiovaskulárnymi ochoreniami, hypertenziou, systémovým zápalom, zníženou vazodilatačnou odpoveďou ciev, proagregačným stavom, endotelovou dysfunkciou a oxidačným stresom. Prebiehajúci výskum, odborné diskusie na vedeckých fórach, väčšina odborných vyjadrení prisudzuje HU zásadný klinický význam pre vznik a vývoj kardiovaskulárnych ochorení.

Hyperurikémia – úvod do problematiky

Kyselina močová je chemický 2,6,8-trihydroxypurín. U väčšiny cicavcov (okrem človeka) sa nachádza enzým urikáza, ktorý ju rozkladá. U človeka je kyselina močová konečným produktom metabolizmu purínových látok, okrem toho sa syntetizuje v pečeni. V obehu cirkuluje ako urát bez väzby na bielkoviny vo voľnej forme v tekutom stave krvi. Vo všetkých extracelulárnych tekutinách, kde je hlavným katiónom sodík, je pH okolo 7,4 až 98% kyseliny močovej vo forme monosodnej soli (monosodiumurát).

Pri prekročení indexu rozpustnosti kryštály, ktoré vznikajú v synoviálnej tekutine alebo tofy u chorých s dnou, sú zložené z monosodium uratumonohydrátu. Zvýšená produkcia mikrokryštálov nátrium-urátu, podmieňuje kryštalizáciu urátov a ich ukladanie do kĺbov i mimo kĺbov. Ich depozícia v kĺboch i v extraartikulárnych tkanivách aktivuje zápalové imunitné poškodenie. Na druhej strane, uráty majú vysokú kapacitu, in vitro sledovania ukázali, že urát je účinný odpratávač (scavenger) reaktívnych kyslíkových radikálov.

U osôb predstavujú uráty až 60% celkovej antioxidačnej kapacity.⁽¹⁾ Hladina urikémie má pomerne široký populačný referenčný interval, ktorý sa za bežných okolností udržiava až do staroby, i keď aj tento podlieha výsledkom buď zvýšenej tvorby a zníženého vylučovania kyseliny močovej, alebo kombinácie oboch týchto príčin. Endogénna tvorba kyseliny močovej je v značnej miere závislá od aktivity fosforibozylpyrofosfátu a deficitu hypoxantín fosforibozyltransferázy.

Keďže až 70% vylúčeného urátu sa uskutočňuje obličkami, hlavným určujúcim orgánom hladiny urikémie sú obličky. Zvyšok sa potom vylučuje gastrointestinálnym traktom, keď kyselinu močovú degradujú črevné baktérie na amoniak a oxid uhličitý. HU je tak výsledkom troch mechanizmov pod genetickou kontrolou a črevným mikrobiómom: jej tvorbou, renálnym vylučovaním a črevnou absorpciou. Za fyziologických podmienok je jej syntéza a vylučovanie vo vyrovnanom stave. Avšak v zmenených podmienkach a súčasnom spôsobe života dochádza k poruche v tejto rovnováhy a dochádza ku HU.

Fyziologické hodnoty kyseliny močovej

K určeniu referenčných hodnôt urikémie bol použitý epidemiologický prístup (priemer hodnôt + – 2 SD), ktorý pôvodne určoval pre rôzne populácie odlišné hodnoty v závislosti najmä od rasových a geografických vplyvov, čo sťažovalo medzinárodnú spoluprácu. Dôsledkom bolo uprednostnenie fyzikálno-chemického prístupu k vytvoreniu referenčných hodnôt, vychádzajúci z rozpustnosti urátu. Pri hodnotách 404–416 μmol/l je k. močová v plazme v nasýtenom roztoku, v ktorom za určitých okolností môže kryštalizovať vo forme natrium urátových kryštálov. Za horný limit normy kyseliny močovej v bežnej populácii sa považuje 416 μmol/l pri normálnom pH 7,4 a teplota 37ºC.⁽²⁾

Zaujímavé sú ostatné názory opinion lídrov určujúce pre všetkých bez rozdielu pohlavia hornú hranicu urikémie na 360 μmol/l. Na tejto úrovni sa predpokladá začiatok celoživotného rizika dny. Výhodou by bolo, že poskytne rovnakú hodnotu pre normálnu a cieľovú hodnotu hypourikemickej liečby, čo by mohlo zvýšiť adherenciu pacienta k liečbe a lekára ku guideline.⁽³⁾ Za HU sa všeobecne považujú hodnoty kyseliny močovej u mužov nad 416 μmol/l a u žien nad 360 μmol/l. Medzinárodne akceptované cieľové parametre hypourikemickej liečby sú 360 μmol/l, poťažme 300 μmol/l u závažných foriem dny, nerozlišujú pohlavie pacienta.

Epidemiologické údaje uvádzajú výskyt HU približne v 6% u mužov v 50-ke v USA.⁽⁴⁾ Za dvadsaťročie 1970 až 1990 ročná incidencia v USA stúpla z 20,2/100 000 na 45,9/100 000 ľudí.⁽⁵⁾ Výskyt HU v rôznych populáciách významne kolíše od 4% až do 40 v závislosti od rasových a geografických vplyvov, použitej metodiky zisťovaní.⁽⁶⁾ Prevalencia HU v kaukazskej populácii sa pohybuje v rozmedzí 5–8%.⁽⁷⁾ V Dánsku a Anglicku je preukázaný asi 40% výskyt dny.⁽⁸⁾

Pri vyšetrení 1 072 zdravých dospelých osôb v SR vybraných podľa referenčných kritérií v populácii sa zistila HU v 4,7% prípadov.⁽⁹⁾ Framinghamská štúdia určuje relatívne riziko pacientov s HU na 25% pre kardiovaskulárne ochorenia, koronárnu chorobu srdca a mortalitu pre všetky príčiny.⁽¹⁰⁾ V nemocničnej populácii je výskyt okolo 7% a slúži aj ako prediktor úmrtí počas hospitalizácie u pacientov napr. so srdcovým zlyhávaním. V slovenskej epidemiologickej štúdii „Zrkadlo“ bola prevalencia HU u 20-tisíc pacientov v podmienkach primárnej liečebnej starostlivosti 13–17,3%.⁽¹¹⁾

Takáto vysoká prevalencia súvisí s vysokým výskytom tzv. komorbidít, ktoré sú vo vzájomnom vzťahu s HU, najmä artériová hypertenzia, metabolický syndróm, obezita, diabetes mellitus, orgánovaskulárne choroby a iné. Všetky tieto choroby sú v mnohostranných vzájomných vzťahoch s endotelovou dysfunkciou.

Strategické postupy v riešení hyperurikémie

Hypourikemická liečba pacienta s dnou
Od roku 2006 je na úrovni klinických štúdií preukázané, že hypourikemická liečba významne znižuje frekvenciu dnových záchvatov, a že v prípade úspešného dosiahnutia rozpúšťania urátov tiež zabraňuje ich opakovaniu. Okolo 40% úspešne liečených osôb však pritom zaznamenáva rekurenciu záchvatu v čase do piatich rokov od vysadenia liečby.⁽¹²⁾

Podľa odporúčaní EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) 2016 akceptovaných i v podmienkach SR⁽¹³⁾ je základným cieľom hypourikemickej liečby u pacientov s dnou snaha o zníženie a stabilizáciu hladiny kyseliny močovej v sére na hodnoty ≤360 μmol/l; u závažných foriem dny (tofózna dna z dôvodu rýchlejšieho vyplavovania urátov z tofov) je cieľová hodnota <300 μmol/l.⁽¹⁴⁾

Pri uvedenej odporúčanej hodnote 360 μmol/l totiž dochádza k rozpúšťaniu už prítomných depozít urátu v tkanivách a nedochádza k ich ďalšiemu formovaniu. Navyše sú vyššie hodnoty urikémie spájané s výrazne sa zvyšujúcim kardiovaskulárnym rizikom. Niektoré klinické štúdie, ktoré sa napokon stali aj podkladom pre dnes platné odporúčanie EULAR, dokonca preukázali, že kyselina močová može mať protektívny vplyv u niektorých neurodegeneratívnych ochorení – morbus Parkinson, demencia Alzheimerovho typu či amyotrofická laterálna skleróza.

S ohľadom na tieto zistenia, tak EULAR neodporúča kontinuálne a dlhodobé znižovanie hodnôt urikémie pod 180 μmol/l. Pri indikácii hypourikemickej liečby je potrebné zvážiť nielen aktuálnu hodnotu urikémie, ale aj prítomnosť komorbidít a celkový klinický stav pacienta. V súlade s platnými odporúčaniami EULAR je indikovaná u všetkých pacientov s dnou a s recidivujúcimi dnovými atakmi (≥2/rok), tofmi, urátovou artropatiou a nefropatiou.

Začatie hypourikemickej liečby u pacientov s dnou je vhodné ihneď po zistení HU u osôb:

mladších ako 40 rokov
s veľmi vysokou hodnotou urikémie, t. j. >480 μmol/l (>8 mg/dl)
s komorbiditami – renálna insuficiencia, arteriálna hypertenzia, ischemická choroba srdca, srdcové zlyhanie.

Začiatok a akékoľvek zmeny v dávkovaní hypourikemickej liečby však nie sú EULAR odporúčané počas akútneho dnavého záchvatu, vhodné je začatie liečby s odstupom 3 až 5 týždňov po jeho odznení. Dané odporúčanie tak reflektuje skutočnosť, že pri podaní antiuratika v čase záchvatu dôjde k prudkému poklesu urikémie v sére, nie však v tkanivách, kde sa kryštály ukladajú, v dôsledku čoho sa prehĺbi koncentračný gradient medzi krvou a tkanivom s ďalšou precipitáciou kryštálov, výsledkom je prolongovaný priebeh záchvatu a zvýšené riziko jeho skorej recidívy.

V prípade alopurinolu podľa odporúčania SPC, tak liečba nesmie byť začatá, kým akútny záchvat dny úplne neustúpi. V prípade, že sa akútny záchvat objaví počas liečby alopurinolom, ktorý je v našich podmienkach široko dostupným liekom prvej voľby, potom je potrebné pokračovať v liečbe rovnakou dávkou za súčasnej liečby vhodným protizápalovo pôsobiacim liečivom.

Profylaktická liečba pacienta s dnou
Profylaxia akútnych dnavých záchvatov je vhodná pre pacientov s ťažkou dnou – tofmi a/alebo u osôb s chronickou dnavou artropatiou, a to až do rozpúšťania kryštálov a ústupu dny. Pri hypourikemickej liečbe alopurinolom je profylakticky odporúčané súčasné dávkovanie kolchicínu v dennej dávke 0,5–1 mg pri renálnej insuficiencii, a samozrejme pri zohľadnení kontraindikácií.

Ak je kolchicín kontraindikovaný, potom možno siahnuť k užitiu nesteroidného antiflogistika v nízkej dávke. V profylaxii bola preukázaná tiež účinnosť IL-1 inhibítorov, doteraz však tieto látky v tejto indikácii nie sú v našich podmienkach schválené. Iba pripomeňme, že pravdepodobnosť akútneho vzplanutia dnového záchvatu na začiatku hypourikemickej liečby je až 40% po ôsmich týždňoch. Postupne klesá na 3–5% koncom šiesteho mesiaca.⁽¹⁵⁾

Komorbidity a ich riešenie sú závažným problémom pacientov s dnou. Pri liečbe každého chorého s HU je vždy potrebné pamätať na ich vysokú frekvenciu (obezita, hypertenzia, diabetes mellitus, renálna insuficiencia, alkoholizmus a i.), pričom až štvrtina pacientov vykazuje prítomnosť štyroch a viac komorbidít zároveň. Pamätať treba takisto na existujúcu medikáciu pacienta.

Tofózna dna s polyartritídou je častejšia u osôb liečených tiazidmi alebo u pacientov po orgánovej transplantácii liečených cyklosporínom. Úplne bez rizika nie je ani v antiagregačnej dávke používaná kyselina acetylsalicylová z dôvodu tlmenia tubulárnej sekrécie kyseliny močovej. Celkový prínos KAS pre pacientov je samozrejme hodnotený ako vyšší, než mierny hyperurikemizujúci vplyv. Odporúča sa pokračovať v liečbe nízkymi dávkami KAS, prípadne pri indikovanej antiagregačnej liečbe voliť iný liek.

Asymptomatická hyperurikémia

Vzťah HU ku klinickým stavom je dnes dokázaný, je spojená s endotelovou dysfunkciou a normalizácia jej hodnôt liečbou, kontrola a eliminácia ďalších rizikových faktorov významne zlepšujú funkciu endotelu. V kardiovaskulárnej farmakoterapii je teda racionálne sledovať u rizikového pacienta aj urikémiu a používať pre liečbu tie druhy liečiv, ktoré, okrem hlavného terapeutického efektu, majú potenciál znižovania hladiny kyseliny močovej (napríklad ACE-inhibítory, blokátory receptoru AT-1 pre angiotenzín II, blokátory kalciového kanála, statíny, fibráty, kyselina askorbová atď.).⁽¹⁶⁾

Expertný konsenzus zverejnený v roku 2018⁽¹⁷⁾ uvádza základné koncepty diagnostiky a liečby hyperurikémie u pacientov s HU a vysokým kardiovaskulárnym rizikom. Od jeho zverejnenia v roku 2018 sa v odbornej literatúre popísalo viacero prác, ktoré postupne menili náš klinický pohľad na túto nozologickú jednotku. Z tohto dôvodu pristúpil panel expertov pod vedením renomovaných autorov C. Borghiho a G. Manciu k publikovaniu nového konsenzu, ktorý iba celkom nedávno prezentovali ako nový „Position Paper“.⁽¹⁸⁾

Position Paper určuje manažment pacientov a strategické liečebné postupy u pacientov s asymptomatickou HU a zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom. Panel expertov prináša návrh na strategický postup v nasledujúcich 5 krokoch. Uvádzame ním odporúčané postupy doplnené a upravené podľa našich možností.

krok – Základný – určenie hladiny kyseliny močovej.
Primárnym cieľom je zníženie urikémie (optimalna urikémia <360 μmol/l). Odporúčanie vychádza z množstva dostupných dát a je v súlade s odporúčaním EULAR (2016) aj ACR (2012). Predovšetkým klinická štúdia PAMELA podporila cieľovú hodnotu urikémie <300 μmol/l u osôb s vysokým kardiovaskulárnym rizikom. Meranie biomarkera kyseliny močovej je dnes odporúčané ako súčasť skríningu v posledných prijatých odporúčaniach Európskej kardiologickej a Európskej hypertenziologickej spoločnosti.

Optimálne hladiny kyseliny močovej by mali byť do 360 μmol/l a mali by sa monitorovať. Napriek predbežnému chýbaniu štúdií v medicíne dôkazov by mala byť dosahovaná hladina urikémie <300 μmol/l u pacientov s kardiovaskulárnym rizikom, ak sú prítomné aspoň dve z nasledovných ochorení: hypertenzia, diabetes mellitus, dyslipidémia, postihnutie cieľových orgánov, alebo anamnéza prekonaného kardiovaskulárneho ochorenia.
krok – Komorbidity a liečba, vynechanie podávania liekov, ktoré zvyšujú kyselinu močovú.
U pacientov s HU je potrebná dobrá kontrola všetkých rizikových faktorov. Koexistenciu HU a palety mikro a makrovaskulárnych komorbidít je potvrdená odbornou literatúrou, tieto komorbidity zvyšujú incidenciu HU a naopak. Ich manažment je integrálnou súčasťou liečebnej stratégie HU.
Za ochorenia a stavy asociované s HU, ktorých vyhľadávanie je nevyhnutné ku klinickému hodnoteniu pacienta s HU, považujeme predovšetkým:

Etylizmus
DSLPP, modifikovateľné RF koronárnej choroby srdca, CMP
Užívanie liekov zvyšujúcich urikémiu
Obezita
Metabolický sy. DM 2
Nefrolitiáza v OA
Chronické obličkové choroby
A. hypertenzia

Pri optimalizácii liečby HU je nevyhnutné zvážiť kľúčovú úlohu liekov na riešenie komorbidít v ovplyvňovaní urikémie, a v liečbe používať tie, ktoré negatívne neovplyvňujú koncentrácie kyseliny močovej. Ide preto o dôslednú liečbu základných ochorení: hypertenzie, diabetes mellitus, metabolický syndróm, obličkové ochorenie a kardiovaskulárne ochorenie.

Z potenciálnych druhov sprievodnej liečby je potrebné upozornenie:

diuretiká, predovšetkým, hydrochlorothiazid zvyšujú urikémiu,
zo skupiny sartanov iba losartan znižuje hladiny kyseliny močovej (zmena v liečbe z iného sartanu na losartan sa nedoporučuje),
nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej sú v liečbe menej výhodné (ukončenie liečby aspirínom v sekundárnej kardiovaskulárnej prevencii sa nedoporučuje),
pri hypolipidemickej liečbe zmena z liečby statínom na fenofibrát sa nedoporučuje.

krok – Zmena životného štýlu.
Dôležitou súčasťou manažmentu pacientov s HU a zároveň nevyhnutnou podmienkou úspechu liečby je zmena štýlu života:
a) v diéte obmedziť príjem purínov, zvl. červeného mäsa a morských živočíchov,
b) obmedziť príjem nápojov s vysokým obsahom fruktózy,
c) obmedziť príjem alkoholu (abstinencia vedie k poklesu urikémie o zhruba o 95 μmol/l),
d) dôrazne je odporúčaná optimálna telesná hmotnosť a zvýšenie fyzickej aktivity najmä u pacientov s obezitou,
e) medzi vhodné potraviny patria, čerešne/višne, mliečne produkty, kyselina askorbová.
krok – Liečba inhibítormi xantín-oxidázy.
Medzi lieky prvej voľby je vo všetkých odporúčaniach zaradený u nás bez preskripčného obmedzenia dostupný alopurinol. Počiatočná dávka alopurinolu je 100 mg/deň s postupnou titráciou (každé 2–4 týždne o 100 mg/deň) na 100–200 mg denne pri ľahkých stavoch, 300–600 mg denne pri stredne ťažkých a 700–900 mg denne pri ťažkých stavoch (pozn.: v súlade s SPC však možno voliť až dávky 700 až 900 mg pri ťažkej HU).

Dávku lieku je potrebné titrovať do dosiahnutia požadovanej cieľovej hodnoty urikémie. Každé zvýšenie dávky alopurinolu o 100 mg pritom znižuje sérovú hladinu kyseliny močovej približne o 60 μmol/l. U pacientov s obličkovým ochorením, znížená funkcia obličiek môže viesť ku retencii lieku a jeho metabolitu (oxypurinolu) s následným predĺžením jeho polčasu.

V tejto skupine pacientov je odporúčaná dávka alopurinolu 100 mg denne, alebo v dlhšom intervale ako denne. Ak sa liečba alopurinolom vedie u dialyzovaného pacienta, má sa liek podať v dávke 300–400 mg hneď po dialýze a už bez ďalšieho dávkovania lieku v ďalších dňoch. Ak sa pri liečbe dosiahli požadované cieľové hodnoty kyseliny močovej monitorovanie urikémie sa odporúča dvakrát ročne.⁽¹⁹⁾
krok – Dosiahnutie cieľových hladín kyseliny močovej, pokračujúca liečba a jej monitorovanie s možnosťami kombinačnej liečby.
Iba u dvoch z piatich pacientov sa liečbou dosiahli cieľové hodnoty, ako ukazujú viaceré štúdie.⁽²⁰⁾ Najčastejším dôvodom nedostatočnej terapeutickej odpovede na alopurinol je non-adherencia na strane jednej a voľba nedostatočne vysokej dávky na strane druhej. Nemožno však vylúčiť ani zníženú konverziu alopurinolu na oxypurinol, znížené vylučovanie oxypurinolu.⁽²¹⁾

Z tohto dôvodu sú v terapeutickom manažmente týchto pacientov možné dva prístupy: zvyšovanie dávky alopurinolu do 900 mg denne, alebo kombinačná liečba s benzbromarónom, s výnimkou pacientov s poklesom glomerulárnej filtrácie (eGFR <30 ml/min). Pri zvyšovaní dávky alopurinolu je potrebné venovať pozornosť syndrómu hypersenzitivity a kožných alergických reakcií, ktoré sa rozvíjajú zhruba po 8 týždňoch liečby.⁽²²⁾

Je to predovšetkým u pacientov s chronickým obličkovým ochorením, sprievodnou liečbou diuretikami a prítomnosťou HLA-B*5801.^(23,24) Napriek tomu, že vyššie dávky alopurinolu >300 mg vedú k poklesu mortalitného rizika pre všetky príčiny, otázka optimálnej dávky lieku zostáva stále otvorená.

Z pohľadu bezpečnosti alopurinolu je potrebné pripomenúť riziko jeho možných interakcií s perorálnymi antikoagulanciami, teofylínom, azatioprinom či merkaptopurínom. Pri súčasnom užívaní týchto liekov je tak nevyhnutné redukovať dávku alopurinolu o 20–30%.

Pri nedosiahnutí požadovanej terapeutickej odpovedi alopurinolom je možné voliť nepurínový inhibítor xantín-oxidázy febuxostat u nás preskripčne obmedzený. Lesinurad je perorálny selektívny inhibítor URAT1 a OAT4 renálnych transportérov, ktoré zvyšujú vylučovanie kyseliny močovej obličkami a znižujú tak urikémiu inhibíciou jej reabsorbcie.

U pacientov, ktorí pri liečbe nedosiahli cieľové hodnoty urikémie je indikovaný lesinurad v dávke 200 mg denne do kombinačnej liečby s alopurinolom. Zvyšuje sa tak účinnosť inhibície xantín-oxidázy. V medicíne dôkazov prebehlo niekoľko štúdií (CLEAR 1, CLEAR 2, CRYSTAL), ktoré ukázali na možný benefit kombinačnej liečby.^(25,26)
Pre pacientov s asymptomatickou HU potom podľa odporúčania panelu expertov môžeme v súhrnnom vyjadrení konštatovať:

jeden z piatich pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom má HU a jej prevalencia neustále narastá,
všetci pacienti s HU by mali byť informovaní o faktoroch, ktoré túto podmieňujú a o možnostiach liečby (nefarmakologickej a farmakologickej),
u pacientov s HU je žiaduce dlhodobo udržiavať hladinu kyseliny močovej <360 μmol/l a u pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom <300 μmol/l,
v prvolíniovej liečbe sa odporúča alopurinol, u nás dostupný bez preskripčného obmedzenia,
dávkovanie alpurinolu sa titruje až do dosiahnutia cieľových hladín urikémie, s kontrolou jej hladiny v sére dvakrát ročne,
dávkovania alopurinolu sú možné v troch kategóriách podľa závažnosti stavu pacienta (100–200 mg, 300–600 mg a 700–900 mg denne),
kombinačná liečba je vhodná v situáciách, kde sa nedosahujú cieľové hodnoty urikémie, s výberom liekov podľa dostupnosti.

HU je každodennou praxou ako všeobecného lekára pre dospelých, tak i lekárov ŠAS, jej význam by nemal byť podceňovaný. HU u pacientov s dnou je už v praxi riešená dávnejšie, i keď vo svetle nových dôkazov nie vždy optimálnym spôsobom. Je nevyhnutné zvážiť význam HU nie iba v kontexte primárnych komplikácií na čele s rozvojom dny, ale aj v kontexte asymptomatickej HU, terapeutických postupov, komorbidít, najmä významného rizika stúpajúcej kardiovaskulárnej morbidity a mortality.

^{Článok v PDF}

Referencie:

Dukát A • a kol.
Predstavuje dnes kyselina močová marker rizika srdcovocievnych ochorení?
Revue medicíny v praxi / 1. 13, 2015, 1. s. 25–28
Zobraziť článok
Alušík Š • Paluch Z.
Kontroverze v léčbě dny.
Vnitř Lék 2018: 647(7-8): 753–761.
Článok v PDF • Študovňa Google
Bardin T • Richette P.
Definition of hyperuricemia and gouty conditions.
Current Opinion in Rheumatology: March 2014 – Volume 26 – Issue 2 – p 186–191doi: 10.1097/BOR.0000000000000028).
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google
Alderman MH.
Podagra, Uric Acid and Cardiovascular Disease.
Circulation 2007:116:880883.
Zobraziť článok • Študovňa Google
Saag KG • Choi H.
Epidemiology, risk factors, and lifestyle modifications for gout.
Res Ther 2006:8(Suppl 1)S2.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google
Mikuls TR • Farrar JT • Bilker WB • et al.
The treatment of asymptomatic hyperuricemia: results from the population-based general practice research database (GPRD).
Arthritis Rheum 2003; 48 (suppl 9): S612.16
Študovňa Google
Wallace SL • Robinson H • Masi AT • Decker JL • McCarty DJ • Yü TF.
Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout.
Arthritis Rheum. 1977; 20:895–900.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google
Ružička V.
Dna.
Interní medicína pro praxi 2003/4.
Zobraziť článok • Článok v PDF
Bošmansky K • Pullmann R • Ďuriš I • Hulin I • Bernadič M. • Gil VM.
Princípy internej medicíny.
SAP Bratislava 2001: 1534–1548.2
Culleton BF • Larson MG • Kannel WB • et al.
Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study.
Zobraziť článok • Študovňa Google
Dukát A • Sabaka P • Gajdošík J • et al.
Epidemiologické údaje o výskyte hyperurikémiu mužov a u žien v podmienkach primárnej liečebnej starostlivosti na Slovensku.
Vnitř Lék 2015; 61 (12, Suppl 5): 5S7–5S11.
Článok v PDF • Študovňa Google
Perez-Ruiz F • Herrero-Beites AM • Carmona L.
A two-stage approach to the treatment of hyperuricemia in gout: the “dirty dish” hypothesis.
Arthritis Rheu 2011; 63: 4002–4006.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google
2016 update of the EULAR.
European League Against Rheumatism – Recommendation for the management of early arthritis.
Downloaded from http://ard.bmj.com/on January 13, 2017 – Published by group.bmj.com
Zobraziť článok • Článok v PDF
Downloaded from http://ard.bmj.com/on January 13, 2017 – Published by group.bmj.com
Wortmann RL • Macdonald PA • Hunt B • Jackson RL.
Effect of prophylaxis on gout flares after the initiation of urate-lowering therapy: analysis of data from three phase III trials.
Clin Ther. 2010; 32:2386–2397
Zobraziť článok • Študovňa Google
Whelton A.
Hyperuricemia and hypertension. A Confluence of Concepts. Editorial Commentary.
Hypertension 2012; 60:11121113.
Zobraziť článok • Študovňa Google
Borghi C • Tykarski A • Widecka K • et al.
Expert consensus for the diagnosis and treatment of patient with hyperuricemia and high cardiovascular risk.
Cardiol J 2018: 25(5):545–563
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google
Borghi C • Domienik-Karlowicz J • Tykarski A • et al.
Expert consensus for the diagnosis and treatment of patient with hyperuricemia and high cardiovascular risk: 2021 update.
Cardiol J 2012: 28(1):1–14.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google
Sciré CA • Rossi C • Punzi L • et al.
Change gout:how to deal with this „silently-developing killer“ in everyday clinical practice.
Curr Med Res Opin 2018: 34(8):1411–1417
Zobraziť článok • Študovňa Google
Stamp LK • O´Donell JL • Zhang M • et al.
Using allopurinol above the dose based on creatinine clearance is effective and safe in patients with chronic gout, including those with renal impairment.
Arthritis Rheumatol 211: 63(2):412–421
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google
Stamp LK • Merriman TR • Barclay ML • et al.
Impaired response or insufficient dosage? Examining the potential causes of „inadequate response“ to allopurinol in the treatment of gout.
Semin Arthritis Rheum. 2014; 44:170–174
Zobraziť článok • Študovňa Google
Borghi C • Perez-Ruiz F.
Urate lowering therapies in the treatment of gout: a systematic review and meta-analysis.
Eur Rev Med Pharmacol Sci 2016: 20(5): 983–992.
Článok v PDF • Študovňa Google
Ramasamy SN • Korb-Wells CS • Kannangara DRW • et al.
Allopurinol hypersensitivity: a systematic review of all published cases. 1050-2012.
Drug Saf 2013: 36(10):953–980.
Zobraziť článok • Študovňa Google
Hershfield MS • Callaghan JT • Tassaneeyakol W • et al.
Clinical Pharmaco-genetics Implementation Consortium guidelines for human leukocyte antigen-B genotype and allopurinol dosing.
Clin Pharmacol Ther 2013: 93(2):153–158.
Zobraziť článok • Študovňa Google
Saag KG • Fitz-Patrick D • Kopicko J • et al.
Lesinurad combined with allopurinol: a randomized, double-blind, placebo-controlled study in gout patients with an inadequate response to standard-of-care allopurinol (a US based study).
Arthritis Rheumatol 2017: 69(1):203–212
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google
Pérez-Ruiz F • Jansen T • Tausche AK • et al.
Efficacy and safety of lesinurad for the treatment of hyperuricemia in gout.
Drugs Context. 2019: 8:212581
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google