KARDIOLÓGIA
Marec 2021 / str. 20–22 / Ročník IV.
Prof. MUDr. Ján Murín, CSc.
I. interná klinika LF UK a UN Bratislava
Abstrakt
Porucha metabolizmu lipidov (dyslipoproteinémia) významne prispieva k akcelerácii aterosklerózy, a tým ku kardiovaskulárnym ochoreniam a príhodám (ischemickej choroby srdca, periférnemu a cerebrovaskulárnemu ochoreniu). Pre liečbu týchto ochorení máme dnes osvedčenú farmakoterapiu (statíny, ezetimib, prichádzajú aj PCSK9 inhibítory – zatiaľ viac rezervované hlavne pre familiárnu hypercholesterolémiu). Štúdie s PCSK9 inhibítormi preukazujú ovplyvnenie ďalšieho „lipidického“ parametra, a to lipoproteínu(a). Jeho kardiovaskulárnemu riziku a jeho pôsobeniu pri podpore aterogenézy sa venuje článok: je to ďalší rizikový faktor, je geneticky determinovaný, ale sme radi, že už máme i možnosti ho priaznivo ovplyvniť. Poznáme už i prahovú rizikovú koncentráciu lipoproteínu(a) v sére (50 mg/dl). Aj naši pacienti by mohli z liečby u rizikových profitovať.
Kľúčové slová: Lipoproteín(a), dyslipoproteinémia, kardiovaskulárne ochorenie, inhibítory PCSK9
Úvod
Napriek pokrokom v diagnostike i v liečbe kardiovaskulárnych (KV) ochorení, t. j. vyhľadávaním a následne riešením KV rizikových faktorov, úspechmi v revaskularizačnej liečbe koronárneho, periferného a cerebrovaskulárneho ochorenia, úspechmi sekundárnej KV prevencie po prekonaní KV príhody, účinnou hypolipidemickou liečbou, sú tieto ochorenia na čele celkovej mortality.(1) Stále treba preto lepšiu a včasnejšiu liečbu KV rizikových faktorov a KV ochorení, a treba hľadať i ďalšie modifikovateľné rizikové faktory.(2)
Z pohľadu dyslipoproteinémií rozoznávame 4 klinické kategórie:(1)
zvýšený sérový LDL-Ch,(2) redukovaný sérový HDL-Ch,(3) zvýšené triacylglyceroly a(4) zvýšená sérová hladina lipoproteínu(a) (Lp(a)). V dnešnej „genetickej dobe“ sa preukázalo, že KV riziko je ovplyvňované len zvýšenou sérovou hladinou apolipoproteínu B-100 (apoB) (je súčasťou VLDL, IDL, LDL a Lp(a) častíc). Najmenej informácií máme z hľadiska klinického o Lp(a) častici – ale čoraz viac dôkazov vzniká, že Lp(a) podporuje vývoj KV ochorení a podporuje aj vývoj kalcifikovanej aortálnej stenózy. Hľadajú sa možnosti, ako redukovať sérovú hladinu Lp(a).
Čo vieme o lipoproteíne (a) (Lp[a])
Lp(a) pozostáva z LDL-častice, kde sa apoB kovalentne viaže (disulfidickou väzbou) k apo(a). Apo(a) nemá za úlohu transportovať lipidy (je totiž hydrofilná), vie sa viazať na poškodený endotel, kde súťaží s plazminogénom. Sérové hladiny Lp(a) sú dané genetickým lokusom (LPA) a diéta ich neovplyvňuje.(3) Syntéza Apo(a) je v pečeni, ten sa spojí potom s LDL (apoB), následne sa k nim disulfidicky pripoja „plasminogénové častice: tzv. kringle“. Lp(a) dlhšie „prežíva“ v plazme ako LDL častica. Nie je preň jasný katabolický mechanizmus.(4)
Lp(a) zvyšuje KV riziko viacerými mechanizmami: a) podporuje aterogénne riziko LDL častíc (oxidácia LDL častíc vnútri arteriálnej steny),(5) pričom aterogenita Lp(a) je vyššia ako u LDL-Ch častíc, b) Apo(a) podporuje aterotrombózu (aktiváciou zápalu a antifibrinolytickým pôsobením – inhibíciou aktivácie plazminogénu).(6) KV riziko v prípade analýzy pôsobenia Lp(a) treba hodnotiť „kvantitatívne“:
1) väčšina pacientov (70–80%) v riziku pre vývoj KV ochorení má nízke sérové hladiny Lp(a), a teda významnejším činiteľom podpory aterogenézy je tu LDL-Ch častica (ich početnosť je oveľa vyššia ako početnosť Lp(a) častíc).
2) Ak však sérová hladina Lp(a) stúpne >25–30 mg/dl (je tomu tak asi u 30% populácie), tak je „podpora“ aterogenézy vyššia a potom prevýši pôsobenie LDL-Ch častíc.
Pro-inflammačné pôsobenie Lp(a) je tiež dôležité: zvýšenou expresiou IL-8 v makrofágoch, zvýšeným uvoľňovaním cytokínov v monocyte, zvýšenou oxidáciou fosfolipidov (v častici Lp(a)), zvýšenou chemotaxiou monocytov, Lp(a) častica prenáša MCP-1 (monocytový chemoatraktantový proteín).(7,8) Humánne koronárne lézie (osoby s náhlou kardiálnou smrťou), ako aj karotické end-arterektomické vzorky preukázali vysokú prítomnosť Lp(a) častíc súčasne u tých chorých, kde bola vysoká progresia aterosklerózy (najviac ich bolo v rupturovaných plakoch).(9,10)
Zvyšuje Lp(a) kardiovaskulárne ochorenia?
Zvýšené sérové hladiny Lp(a) podporujú vývoj infarktu myokardu, vývoj mozgovej cievnej príhody aj vývoj periférneho arteriálneho ochorenia – všetko sú to aterosklerotické ochorenia.(11,12) Súbor 63 746 pacientov s ischemickou chorobou srdca (ICHS) a ich rovesníkov bez KV ochorenia (130 681 osôb, tzv. projekt Cardiogram Plus 4CD Consortium) bol geneticky prešetrený a zistené bolo, že s ICHS má výraznú asociáciu geneticky locus LPA (potentnejší než genetické varianty pre LDL-Ch a pre PCSK9) – a tak vznikol záujem (v prevencii ICHS) tento monogenetický rizikový faktor ovplyvniť liečebne (tzv. antisense terapiou, teda podaním protilátky).(13) A tento predpoklad sa potvrdil aj v štúdiách a ich meta-analýzach.(11,12,14)
Zvýšená sérová hladina Lp(a) je rizikovým faktorom aj kalcifikujúcej stenotickej aortovej chlopne.(15,16,17) Potvrdila to aj klinická štúdia ASTRONOMER (vývoj aortovej chlopňovej stenózy, testovanie vplyvu liečby rosuvastatínom), kde sa preukázalo, že primárnym „poháňačom“ vývoja aortovej stenózy je geneticky zvýšená hladina Lp(a) v sére.(8) Rosuvastatín tu neuspel (zvyšoval sérovu hladinu Lp(a) o 20%).(18) Ďalšie práce preukázali účasť tzv. enzýmu „autotaxin“ pri podpore vývoja kalcifikovanej aortovej stenózy (podporou zápalu na chlopni; Lp(a) prináša totiž do tkaniva chlopne spomínaný enzým).(8,19)
Isté údaje preukázali, že riziko vzniku infarktu myokardu stúpa asi od sérovej hladiny Lp(a) >30 mg/dl (20) a veľká meta-analýza (126 634 osôb s dlhším sledovaním, t. j. 1,3 milión osobo-rokov) to potvrdila, kde riziko infarktu akcelerovalo od hodnoty Lp(a) >24 mg/dl.(11) Všeobecne možno konštatovať, že čím je vyššia sérová hladina Lp(a), tým je vyššie aj kardiovaskulárne riziko osoby (pacienta). Európska aterosklerotická spoločnosť pokladá za optimálne mať sérovú hladinu Lp(a) <50 mg/dl, pričom Kanadská kardiologická spoločnosť pokladá hladinu Lp(a) v sére >30 mg/dl už za rizikový faktor aterogenézy.(21)
Normálna distribúcia hladín Lp(a) v sére nie je taká ako napr. u LDL-Ch, ale asi 70% osôb v populácii má „normálne hladiny“ (<30 mg/dl) a asi 30% osôb ich má „zvýšené“ (>30 mg/dl).(22) Genetické a epidemiologické údaje podporujú prognostický význam Lp(a), avšak klinici požadujú charakterizovať riziko pacienta ako vysoké versus nízke (aby tomu prispôsobili liečbu). Odpovedá na to štúdia Bruneck (826 osôb z obecnej komunity a s 15 r. sledovaním): u osôb s intermediárnym KV rizikom (podľa Framinghamského skóre či Reynoldovho skóre) znamenalo pridanie hodnoty Lp(a) reklasifikáciu osôb (40%) do kategórie rizikovejších, ktorí by mohli preto obdržať statínovú liečbu.(23)
Viac ako 90% z cirkulujúceho Lp(a) je geneticky determinovaných, a tak stačí test merania sérovej hladiny Lp(a) realizovať u osoby iba raz.(11,12) Európska aterosklerotická spoločnosť doporučuje toto meranie (sérová hladina Lp(a) u nasledovných pacientov: s predčasným KV ochorením, u osôb so stredne vysokým a s vysokým KV rizikom, u familiárnej hypercholesterolémie, u osôb s rekurentnou KV príhodou i pri statínovej liečbe.(24,25)
Nedávne štúdie preukázali, že zvýšené sérové hladiny Lp(a) sú rizikovým KV faktorom aj u pacientov, ktorí majú dobre kontrolovaný sérový LDL-Ch (<1.8 mmol/l).(26,27,28)Ako príklad slúži štúdia AIM-HIGH: podskupina chorých s LDL-Ch 65.2 mg/dl a s hodnotou Lp(a) v sére 50 mg/dl (je to ≥75 percentil hladiny Lp(a) v sére) mala riziko výskytu KV príhod o 89% vyššie než v podskupine osôb s rovnakou sérovou hladinou LDL-Ch, ale aj s normálnou sérovou hladinou Lp(a).(27) Takže sérová hladina Lp(a) hrá úlohu v KV reziduálnom riziku u pacientov liečených statínmi.
Z publikovaných štúdií vyplýva, že liečba statínmi zvyšuje sérovú hladinu Lp(a) asi o 10–20% (hlavne ak tieto hladiny odmeriame pred a po statínovej dlhotrvajúcej liečbe).(29) Niektorí pacienti nereagujú dobre na hypolipidemickú (statínovú) liečbu (dľa hladiny LDL-Ch) nakoľko väčšina ich LDL-Ch je „nalepená-prepojená“ s časticou Lp(a).(30,32) Dnes ale nepoznáme povahu mechanizmu vzostupu sérovej hladiny Lp(a) pri statínovej liečbe. Pre homológiu Lp(a) s plasminogénom by mohlo u chorých dochádzať k poruche rovnováhy „koagulácie“ v prospech trombózy (pre potlačenie aktivity faktora V Leiden).(30,31)
Máme liečbu zvýšenej sérovej hladiny Lp(a)?
V úvode tu treba konštatovať, že nemáme k dispozícii liečivá k redukcii sérovej hladiny LP(a). Klinické štúdie s inhibítormi PCSK9 to však preukázali, a k redukcii Lp(a) vedie i liečba niacínom, mipomersenom aj estrogénmi (progestin).(35) Takže hypotézu, že redukciou sérovej hladiny Lp(a) dosiahneme redukciu KV príhod, ešte treba klinickou štúdiou potvrdiť.
Dve mendelovské randomizované klinické štúdie z nedávnej doby preukázali, že absolútna redukcia Lp(a) v sére o 250 nmol/l a o 160 nmol/l vedie k redukcii KV rizika v podobnej miere ako je tomu pri redukcii sérovej hladiny LDL-Ch o 1 mmol/l – čo spôsobuje redukciu relatívneho rizika KV príhod o 20–25%.(40,41)
Štúdia ODYSSEY OUTCOMES preukázala, že alirokumab (PCSK9 inhibítor, t. j. proprotein converstase subtilisin/kexin type 9) redukoval sérovú hladinu LDL-Ch významne, a preto došlo aj k významnej 15% redukcii výskytu veľkých KV príhod u pacientov s nedávnym akútnym koronárnym syndrómom (oproti placebovému ramenu liečby), ale došlo tu i k redukcii sérovej hladiny Lp(a) o 23% – podobný efekt mala aj štúdia FOURIER s evolokumabom.(36,42) Vstupné sérové hladiny predikovali (podľa zvýšenej hladiny Lp(a)) u chorých výskyt veľkých KV príhod.(42)
Nakoľko častica apo(a) sa syntetizuje v hepatocyte, tak liečba namierená na hepatocyt by mala byť najúčinnejšia (pomocou ASO, t. j. pomocou antisense oligonukleotidov), keďže inhibuje syntézu apo(a).(33,34) ASO sa podáva s.c., viaže sa na plazmatické proteíny, vstupuje do hepatocytu a akumuluje sa intracelulárne – tam sa viaže na mRNK v jadre ale i v cytoplazme (a blokuje tvorbu apo(a)).(37) A mipomersen patrí k ASO a špecificky sa viaže na apo B-100 m RNK, pričom blokuje tvorbu aj Lp(a) (ale aj tvorbu VLDL, IDL a LDL lipoproteínov).(38) Účinnosť potvrdili aj štúdie.(39)
Čo povedať na záver
Sérové hladiny Lp(a) <30 mg/dl pokladáme za optimálne (zanedbateľné KV riziko). Hladiny Lp(a) <50 mg/dl odporúča Európska aterosklerotická spoločnosť ako optimálne. Hladiny Lp(a) v sére >60 mg/dl je hraničná hodnota pre platbu poisťovne za aferézu v Nemecku a vo Veľkej Británii. U pacienta s hladinou Lp(a) 150 mg/dl vedie liečba statínmi k vzostupu sérovej hladiny Lp(a) asi o 10-20%, ale liečba niacínom, PCSK9 inhibítorom CETP inhibítorom a mipomersenom vedie k redukcii hladiny Lp(a) asi o 20–30%. Aferéza vyvolá redukciu hladiny Lp(a) si o 30–35%. Využitie liečby pomocou ASO redukuje sérové hladiny Lp(a) o viac ako 80% a iste eliminuje u chorého aterogénne pôsobenie Lp(a). A také štúdie už začali – testujú, či to bude redukovať aj výskyt KV príhod.
Referencie:
- Mozaffarian D • Benjamin EJ • Go AS • et al.
American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics-2015 update: a report from the American Heart Association.
Circulation 2015; 131:e29–322
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Barter PJ • Rye KA.
New era of lipid-lowering drugs.
Pharmacol Rev 2016; 68:458–475
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Kronenberg F.
Human genetics and the causal role of lipoprotein(a) kringle 4 domains on immunochemical measurements of lipoprotein(a) for various diseases.
Cardiovasc Drugs Ther 2016; 30:87–100.
Zobraziť článok • Článok v PDF - Kronenberg F • Uterman G.
Lipoprotein(a): resurrected by genetics.
J Intern Med 2013; 273:6–30
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Steinberg D • Witztum JL.
Oxidized low-density lipoprotein and atherosclerosis.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30:2311–2316
Zobraziť článok • Študovňa Google - Spence JD • Koschinsky ML.
Mechanisms of lipoprotein(a) pathogenicity.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012; 32:1550–1551
Zobraziť článok • Študovňa Google - van der Valk FM • Bekkering S • Kroon J • et al.
Oxidized phospholipids on lipoprotein(a) elicit arterial wall inflammation and an inflammatory monocyte response in humans.
Circulation 2016; 134:611–624
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Nasibia MJ • Mahmut A • Boulanger MC • et al.
Autotaxin interacts with lipoprotein(a) and oxidized phospholipids in predicting the risk of calcific aortic valve stenosis in patients with coronary artery disease.
J Intern Med 2016; 280:509–517.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - van Dijk RA • Kolodgine F • Ravandi A • et al.
Differential expression of oxidation-specific epitopes and apolipoprotein(a) in progressing and ruptured human coronary and carotid atherosclerotic lesions.
J Lipid Res 2012; 53:2773–2790
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Ravadi A • Leibundgut G • Hung MY • et al.
Release and capture of bioactive oxidized phospholipids and oxidized cholesteryl esters during percutaneous coronary and peripheral arterial interventions in humans.
J Am Coll Cardiol 2014; 63:1961–1971.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Emerging Risk Factors Collaboration.
Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality.
JAMA 2009; 302;412–423
Zobraziť článok • Študovňa Google - Clarke R • Peden JF • Hopewell JC • et al.
PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease.
N Engl J Med 2009; 361:2518–2528
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Tsimikas S • Viney NJ • Hughes SG • et al.
Antisense therapy targeting apolipoprotein(a): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 1 study.
Lancet 2015; 386:1472–1483
Zobraziť článok • Študovňa Google
- Kamstrup PR • Tybjaerg-Hansen A • Steffensen R • et al.
Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction.
JAMA 2009; 301:2331–9
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Yeang C • Wilkinson MJ • Tsimikas S.
Lipoprotein(a) and oxidized phospholipids in calcific aortic valve stenosis.
Curr Opin Cardiol 2016; 31:440–450
Zobraziť článok • Študovňa Google - Arsenault BJ • Boekholdt SM • Dubé MP • et al.
Lipoprotein(a) levels, genotype, and incident aortic valve stenosis: a prospective Mendelian randomization study and replication in a case-control cohort.
Circ Cardiovasc Genet 2014; 7:304–310
Zobraziť článok • Študovňa Google - Vongpromek R • Bos S • Ten Kate GJ • et al
Lipoprotein(a) levels are associated with aortic valve calcification in asymptomatic patients with familial hypercholesterolaemia.
J Intern Med 2015; 278:166–173
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Chan KL • Teo K • Dumesnil JG • et al.
ASTRONOMER Investigators. Effect of lipid lowering with rosuvastatin on progression of aortic stenosis: results of the Aortic Stenosis Progression Observation: Measuring Effects of Rosuvastatin (ASTRONOMER) trial.
Circulation 2010; 121:306–314
Zobraziť článok • Študovňa Google - Bouchareb R • Mahmlut A • Nsaibia MJ • et al.
Autotaxin derived from lipoprotein(a) and valve interstitial cells promotes inflammation and mineralization of the aortic valve.
Circulation 2015; 132:677–690
Zobraziť článok • Študovňa Google - Kostner GM • Avogaro P • Cazzolato G • et al.
Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor for myocardial infarction.
Atherosclerosis 1981; 38:51–61
Zobraziť článok • Študovňa Google - Anderson TJ • Grégoire J • Pearson GJ • et al.
2016 Canadian Cardiovascular Society guidelines for the management of dyslipidemia for the prevention of cardiovascular disease in the adult.
Can J Cardiol 2016; 32:1263–1282
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Tsimikas S.
A test in Context: lipoprotein(a).
J Am Coll Cardiol 2017; 69:692–711
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Willeit P • Kiechl S • Kronenberg F • et al.
Discrimination and net reclassification of cardiovascular risk with lipoprotein(a): prospective 15-year outcomes in the Bruneck Study.
J Am Coll Cardiol 2014; 64:851–860
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Nordestgaard BG • Chapman M • Ray K • et al.
Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status.
Eur Heart J 2010; 31:2844–2853
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Catapano AL • Graham I • De Backer G • et al.
2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias.
Eur Heart J 2016; 37:2999–3058
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Khera AV • Everett BM • Caulfield MP • et al.
Lipoprotein(a) concentrations, rosuvastatin therapy, and residual vascular risk: an analysis from the JUPITER Trial (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin).
Circulation 2014; 129:635–642
Zobraziť článok • Študovňa Google - Alberts JJ • Slee A • O’Brien KD • et al.
Relation-ship of apolipoproteins: A-1 and B, and lipoprotein(a) to cardiovascular outcomes: the AIM-HIGH trial (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglyceride and Impact on Global Health Outcomes).
J Am Coll Cardiol 2013; 62:1575–1579
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Nestel PJ • Barnes EH • Tonkin AM • et al.
Plasma lipoprotein(a) concentration predicts future coronary and cardiovascular events in patients with stable coronary heart disease.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013; 33:2902–2908
Zobraziť článok • Študovňa Google - Yeang C • Hung MY • Byun YS • et al.
Effect of therapeutic interventions on oxidized phospholipids on apolipoprotein B100 and lipoprotein(a).
J Clin Lipidol 2016; 10:594–603
Zobraziť článok • Študovňa Google - Yeang C • Witztum JL • Tsimikas S.
LDL-C, LDL-C + Lp(a): implications of achieved ultralow LDL-C levels in the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 era of potent LDL-C lowering.
Curr Opin Lipidol 2015; 26:169–178
Zobraziť článok • Študovňa Google - Kamstrup PR • Tybjaerg-Hansen A • Nordestgaard BG.
Genetic evidence that lipoprotein(a) associates with atherosclerotic stenosis rather than venous thrombosis.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012; 32:1732–1741
Zobraziť článok • Študovňa Google - Helgadottir A • Gretarsdottir S • Thorleifsson G • et al.
Apolipoprotein(a) genetic sequence variants associated with systemic atherosclerosis and coronary atherosclerotic burden but not with venous thromboembolism.
J Am Coll Cardiol 2012; 60:722–729
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Viney NJ • van Capelleveen JC • Geary RS • et al.
Antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein(a) in people with raised lipoprotein(a): two randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trials.
Lancet 2016; 388:2239–2253
Zobraziť článok • Študovňa Google - Moriarty PM • Hemphill L.
Lipoprotein apheresis.
Endocrinol Metab Clin North Am 2016; 45:39–54
Zobraziť článok • Študovňa Google - Duell PB • Santos RD • Kirwan BA • et al.
Long-term mipomersen treatment is associated with a reduction in cardiovascular events in patients with familial hypercholesterolemia.
J Clin Lipidol 2016; 10:1011–1021
Zobraziť článok • Študovňa Google - Raal FJ • Giugliano RP • Sabatine MS • et al.
Reduction in lipoprotein(a) with PCSK9 monoclonal antibody evolocumab (AMG 145): a pooled analysis of more than 1,300 patients in 4 phase II trials.
J Am Coll Cardiol 2014; 63:1278–1288
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Merki E • Graham MJ • Mullic AE • et al.
Antisense oligonucleotide directed to human apolipoprotein B-100 reduces lipoprotein(a) levels and oxidized phospholipids on human apolipoprotein B-100 particles in lipoprotein(a) transgenic mice.
Circulation; 118:743–753
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Crooke ST • Geary RS.
Clinical pharmacological properties of mipomersen (Kynamro), a second generation antisense inhibitor of apolipoprotein B.
Br J Clin Pharmacol 2013; 76:269–276
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Santos RD • Raal FJ • Catapano AL • et al.
Mipomersen, an antisense oligonucleotide to apolipoprotein B-100, reduces lipoprotein(a) in various populations with hypercholesterolemia: results of 4 phase III trials.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015; 35:689–699
Zobraziť článok • Študovňa Google - Burgess S • Ference BA • Staley JR • et al.
European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition – Cardiovascular Disease Consortium. Association of LPA variants with risk of coronary disease and the implications for lipoprotein (a) lowering therapies:a Mendelian randomization analysis.
JAMA Cardiol 2018, 3:619–627
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Lamina C • Kronenberg F • Lp GC.
Estimation of the required lipoprotein (a) – lowering therapeutic effect size for reduction in coronary heart disease outcomes: a Mendelian randomization analysis.
JAMA Cardiol 2019, 4:575–579
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Bittner VA • Szarek M • Aylward PE • et al.
ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Effect of alirocumab on lipoprotein(a) and cardiovascular risk after acute coronary syndrome.
J Am Coll Cardiol 2020, 75:133–144
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google