Príloha Lekárske noviny 4 / 2021 / str. 02–03 / Ročník IV.
MUDr. Radovan Košturiak, PhD.
Ambulancia klinickej imunológie a alergológie, Nitra
Dňa 30. 1. 2020 vyhlásila Svetová zdravotnícka organizácia (SZO) infekciu vírusom SARS-CoV-2 za ohrozenie verejného zdravia medzinárodného významu. Začiatkom apríla 2021 bolo vo svete potvrdených 135 miliónov prípadov a takmer 3 milióny úmrtí na COVID-19. Rok od začiatku pandémie nie je dostupná špecifická liečba ochorenia, avšak výrazný pokrok zaznamenala symptomatická terapia. Od začiatku pandémie je jasné, že zásadný zlom v ďalšom priebehu môže priniesť iba vakcína.
Preferencia masového očkovania pred prirodzeným premorením nebola na jar 2020 úplne jednoznačná. Aj v odbornej verejnosti sa vyskytli názory, že chrániť by sa mala najmä riziková populácia starších a chronicky chorých. Hoci z čisto biologického a evolučného pohľadu by ľudstvo pandémiu prežilo aj bez vakcíny, dnes už vieme, že takýto postup vedie k veľkým ľudským obetiam a zdravotnej stigmatizácii časti preživších.
Okrem toho, zaťaženie zdravotného systému COVID-om limituje „bielu“ medicínu a zhoršuje dostupnosť zdravotnej starostlivosti pre všetkých. Údaje zo Štatistického úradu SR o počte zomretých za týždeň na akékoľvek príčiny poukazujú na dvojnásobný nárast úmrtí na prelome rokov 2020/2021 v porovnaní s priemerom za posledných 20 rokov (2059/týždeň verzus 1080/týždeň).(1)
Skutočné dôkazy o (ne)efektívnosti prirodzeného premorenia priniesla 2. a 3. vlna COVID-19. Porovnaním brazílskych regiónov s minimálnymi protiepidemickými opatreniami (Manaus), kde premorenosť dosiahla 76% s regiónom Sao Paulo s premorenosťou asi 29% sa zistilo, že relatívne počty úmrtí sú v oboch oblastiach rovnaké a aj región Manaus bol postihnutý druhou vlnou.(2)
Údaje z Dánska kvantifikujú mieru ochrany pred infekciou v 2. vlne u osôb, ktoré prekonali COVID-19 v prvej vlne. Osoby 65 a viac ročné boli chránené iba na 47%, pritom z iných analýz vieme, že prekonať ochorenie v tejto vekovej skupine znamená 10 až 20% riziko úmrtia.(3) Každá z ponúkaných vakcín má v tejto vekovej skupine vyššiu mieru ochrany ako prekonaný COVID-19, pričom riziko úmrtia v dôsledku očkovania je neporovnateľne nižšie.
Vakcíny na báze nukleových kyselín
Začiatkom apríla 2021 boli v EÚ dostupné 4 vakcíny, všetky na báze nukleových kyselín. Ide o inovatívny koncept vakcín, ktoré boli úspešne použité pri epidémii Zika či Ebola. Klinicky testované boli aj pri infekciách vírusmi RSV, chrípky, besnoty či HIV. RNA vakcíny sú dlhodobo vyvíjané ako terapeutické vakcíny pri onkologických ochoreniach.(4)
Medializované správy o tom, že vakcíny vznikli v priebehu pár týždňov sa nezakladajú na pravde. Technológia týchto vakcín sa vyvíjala od konca 20. storočia, pričom museli byť prekonané viaceré prekážky. Jednou z prvých bol vstup DNA/mRNA do cytoplazmy bunky. Schválené DNA vakcíny (AstraZeneca, Janssen) využívajú pre vstup nereplikujúci sa adenovírusový vektor a dostupné mRNA vakcíny (Pfizer/BioNtech, Moderna, CureVac) lipidové nanočastice (Obrázok 1).
Obrázok 1 – Princíp tvorby antigénu (proteínu S) pri mRNA a DNA vakcínach.
Ďalším problémom bola imunitná reakcia, ktorú cudzia RNA/DNA indukuje. Eukaryotické bunky reagujú na prítomnosť RNA/DNA prichádzajúcu z extracelulárneho priestoru silnou prozápalovou reakciou a produkciou interferónov I. typu. Modifikácia nukleotidov a optimalizácia sekvencií mRNA udržala zápalovú aktiváciu na úrovni, ktorá zabezpečuje optimálne fungovanie vakcíny a nahrádza adjuvans. Uvedené dva príklady dokladujú desaťročia trvajúci výskum a vývoj, ktorý vyvrcholil vznikom pandemickej vakcíny.
K hlavným imunologickým výhodám vakcín na báze nukleových kyselín patrí intracelulárny i extracelulárny charakter vznikajúceho vakcinačného antigénu. Ak je antigén (proteín S) syntetizovaný na ribozómoch buniek očkovaného jedinca (intracelulárny antigén), dostáva sa v natívnej forme na membrány zasiahnutých buniek (svalové tkanivo m. deltoideus a dendritové bunky) v rovnakej konformácii ako pri prirodzenej vírusovej infekcii. Okrem toho sú imunogénne peptidy, vznikajúce v proteazóme, prezentované v žliabkoch molekúl hlavného histokompatibilného komplexu I. triedy (MHC I), kde ich rozoznávajú cytotoxické CD8+ T-lymfocyty (Obrázok 2).
Vyprodukovaný voľný proteín S je fagocytovaný a spracovaný ako extracelulárny antigén a jeho peptidy sú prezentované na molekulách MHC II, ktoré rozoznávajú pomocné CD4+ T-lymfocyty. Vakcíny na báze nukleových kyselín teda stimulujú komplexnú imunitnú odpoveď podobnú živým vakcínam, resp. reálnej infekcii. Okrem neutralizačných protilátok generujú aj účinnú bunkovú, cytotoxickú imunitu a pamäť. V porovnaní so živými vakcínami sú však technologicky flexibilnejšie, vyvolávajú menej bezpečnostných otázok a očakáva sa aj vyššia akceptovateľnosť verejnosťou.
Obrázok 2 – Imunitná odpoveď na mRNA/DNA vakcíny.
Klasické vakcíny proti COVID-19
Pri výrobe vakcín sa v minulosti používal živý virulentný vírus, ktorý sa inaktivoval (celovírusová vakcína), alebo dezintegroval a frakcionoval (podjednotková vakcína). Proti COVID-19 sa týmto spôsobom vyrába už iba inaktivovaná celovírusová vakcína, ktorá sa používa v jedinej krajine EÚ – Maďarsku. Vakcína obsahuje hliníkové adjuvans.
Moderné rekombinantné podjednotkové vakcíny využívajú metódy génového inžinierstva. Gén vírusového proteínu S sa preniesol a integroval do in vitro produkčného systému, ktorý tvoria eukaryotické bunkové kultúry. V prípade vakcíny od firmy Novavax, ktorej schválenie sa očakáva v najbližších dňoch, ide o bunky motýľa. Výsledný produkt (proteín S) sa ďalej purifikuje a obohacuje o adjuvans.
Pri starších vakcínach bolo adjuvans na báze hliníka terčom kritiky antivaxerov. Hliníkové adjuvans stimulovalo inflamazóm a produkciu prozápalových cytokínov IL-1β a IL-6. V podjednotkových vakcínach proti COVID-19 sa používajú nové typy adjuvans – napríklad adjuvans na báze saponínu Matrix M1 (Novavax), či adjuvans CpG 1018 na báze prokaryotických DNA sekvencií (Dynavax). Cytokínové spektrum týchto adjuvans je odlišné od hliníka a stimuluje interferóny I. typu a cytokíny T1 typu.
Podjednotkové vakcíny sa po fagocytóze a rozložení na antigénne peptidy viažu do žliabka MHC II molekúl, kde sú prezentované pomocným CD4+ T-lymfocytom, ktoré poskytujú aktivačné signály B-lymfocytom. Tie okrem kontaktu s pomocnými bunkami rozoznávajú aj natívne molekuly proteínu S vo svojom okolí (Obrázok 3). Dochádza k diferenciácii B-lymfocytov na pamäťové a plazmatické bunky produkujúce protilátky proti proteínu S. Hoci podjednotkové vakcíny indukujú robustnú protilátkovú imunitu a imunologickú pamäť, indukcia CD8+ T-lymfocytov je skôr teoretická (cestou skríženej prezentácie). Ide o typické charakteristiky extracelulárnych antigénov.
Účinnosť aktuálne schválených vakcín proti COVID-19
Klinické štúdie väčšiny schválených vakcín začali na jar 2020. V prvých fázach štúdií sa na pár desiatkach zdravých dobrovoľníkov testovali zvyčajne 3 dávky vakcíny a vyberal sa vhodný antigén (celý proteín S, trimér proteínu S alebo iba doména RBD). Sledovala sa imunogenita vakcíny, teda schopnosť indukovať protilátkovú aj bunkovú imunitu a zároveň vedľajšie účinky a reaktogenita vakcín. Do II. fázy postúpila dávka s vyváženým pomerom imunogenity a reaktogenity a testovalo sa na stovkách osôb, pričom sa sledovala účinnosť aj vedľajšie účinky. Táto fáza bola často analyzovaná spolu s III. fázou, ktorá sa realizovala už na tisíckach, resp. desiatkach tisícok osôb.
Porovnanie výsledkov registračných štúdií jednotlivých vakcín je veľmi problematické a nie je korektné, pretože štúdie nemali rovnaký dizajn a nemali totožné primárne sledované ciele. Okrem toho štúdie neprebiehali v rovnakom čase a boli rôznym spôsobom zasiahnuté výskytom mutácií vírusu. Rôzne boli aj regióny, v ktorých testovanie prebiehalo a samozrejme aj demografické či rasové charakteristiky súboru.
Je potrebné poznamenať, že registračné štúdie stále prebiehajú, pretože posledné návštevy pacientov sú plánované 24 mesiacov po 1. dávke vakcíny. V súčasnosti pribúdajú štatistické analýzy o účinnosti vakcíny v reálnych podmienkach. Tieto dáta potvrdzujú, že účinok vakcíny z randomizovaných kontrolovaných štúdií je možné dosiahnuť aj v podmienkach reálneho života.
Obrázok 3 – Imunitná odpoveď na vakcíny „klasického“ typu.
Comirnaty
(mRNA vakcína BNT162b2 30 µg, Pfizer/BioNTech)
Na základe výsledkov analýzy registračnej štúdie na 36 621 osobách, bola zistená 95% účinnosť (VE) vakcíny Comirnaty proti príznakom COVID-19 s RT-PCR pozitivitou po 7. dni od 2. dávky vakcíny (aplikovanej na 21. deň od 1. dávky). U osôb nad 65 rokov bola účinnosť 94,7%. Ťažký COVID-19, zahŕňajúci aj hospitalizácie na JIS či smrť, sa vyskytol po 1. dávke u očkovaných iba raz, zatiaľ čo po placebe sa objavilo 9 prípadov (VE=88,9%). Išlo však o malé čísla.(4)
Z pohľadu reálnej účinnosti sú zaujímavejšie dáta z Izraela, kde analýza k 6. marcu 2021, kedy bolo 2 dávkami zaočkovaných už 51,5% populácie nad 16 rokov a výskyt britskej mutácie dosahoval 93,9%, potvrdil pozitívne výsledky z registračnej štúdie.(5) Efektivita vakcíny po 2. dávke dosahuje proti akejkoľvek SARS-CoV-2 infekcii 94,1% (95% CI 93,4–94,7); proti asymptomatickej infekcii 90,4% (95% CI 89,1–91,5); proti symptomatickému COVID-19 96,3% (95% CI 95,9–96,7); proti hospitalizáciám a úmrtiam na COVID-19 96,0% (95% CI 95,2–96,6), resp. 93,3% (95% CI 91,5–94,8).
mRNA-1273 100 µg (Moderna)
Emergentné schválenie mRNA-1273 nasledovalo týždeň po schválení predchádzajúcej vakcíny. V štúdii bol primárne sledovaný cieľ symptomatický COVID-19 po 14. dni od 2. dávky vakcíny so súčasnou RT-PCR pozitivitou. Pre takéto prípady má vakcína 94,1% účinnosť zistenú na súbore 27 817 participantov.(6) U osôb nad 65 rokov bola zistená efektivita 86,4%. V prevencii ťažkých prípadov (sekundárne sledovaný ukazovateľ) bola VE=100%, pričom v placebovom ramene sa vyskytlo 30 prípadov (z nich 9 hospitalizácií) a v ramene očkovaných ani jeden.
Od 12. 2. 2021 posudzuje priebežne EMA ďalšiu mRNA vakcínu od firmy CureVac. Podľa udania výrobcu nemá RNA vo vakcíne modifikované nukleotidy a obsahuje iba 12 µg nukleovej kyseliny. Výsledky z I. fázy klinického skúšania naznačujú mierne odlišný profil imunologickej odpovede, avšak je ťažké odhadnúť, aký klinický význam bude mať táto zmena. Vzhľadom k vysokej účinnosti už dostupných mRNA vakcín, ktorá sa v prípade Comirnaty potvrdila aj v reálnom nasadení, bude zaujímavé sledovať, či je ešte možné ďalšie zvyšovanie účinnosti.
Vaxzevria
(ChAdOx1 nCoV-19 5×1010 viriónov, AZD1222 AstraZeneca/Oxford)
Vakcína je skonštruovaná na nereplikujúcom sa šimpanzom adenovíruse, ktorý obsahuje DNA kódujúcu proteín S a ďalšie regulačné oblasti. Súbor pôvodnej štúdie tvorilo iba 12,5% osôb nad 55 rokov, a preto neposkytovala dostatok dôkazov o účinnosti vakcíny v tejto vekovej skupine. V súčasnosti už existujú dáta aj pre staršiu populáciu, ktoré pochádzajú z registračnej štúdie realizovanej aj v USA.(7) Posudzovanie EMA vychádzalo z dvoch štúdií z Veľkej Británie (COV002) a Brazílie (COV003) – spolu 12 196 osôb.
Druhá dávka vakcíny (pôvodne plánovaná na 28. deň) bola pre logistické problémy podávaná v širokom rozmedzí od 3 do 23 týždňov (21 až 159 dní), pričom 86,1% osôb dostalo druhú dávku v priebehu 4 až 12 týždňov (28 až 84 dní). Tieto faktory mohli negatívne ovplyvniť výsledky účinnosti v prevencii prípadov, ktoré sa vyskytli viac ako 15 dní po 2. očkovaní (primárny cieľ). Pre celú sledovanú populáciu bola účinnosť 62,6%, pre podskupinu preočkovanú medzi 28.–84. dňom (10 468 osôb) to bolo iba 59,5%.(8) Pri následných analýzach sa zistilo, že aplikácia 2. dávky po viac ako 12 týždňoch je účinnejšia (82,4%) a generuje vyššie koncentrácie protilátok ako podanie do 6 týždňov (54,9%).(9)
Okrem toho, účinnosť vakcíny už po 1. dávke počas 90 dní je 76%. Od 22. dňa po prvej dávke vakcíny sa už nevyskytla žiadna hospitalizácia ani úmrtie na COVID-19, zatiaľ čo v placebovom ramene ich bolo 14, z toho 1 úmrtie. Dáta z americkej registračnej štúdie na 32 449 osobách, z ktorých 20% malo 65 a viac rokov potvrdili 79% účinnosť na symptomatický COVID-19 a 100% účinnosť na ťažký COVID a hospitalizácie.(7) V podskupine osôb nad 65 rokov bola účinnosť na prípady COVID-19 VE = 80%.
Vakcína Ad26.COV2.S
(5×1010 viriónov, Janssen/Johnson & Johnson)
Vakcína používa defektný ľudský adenovírus 26 obsahujúci DNA kódujúcu proteín S. Základom posúdenia účinnosti je štúdia COV3001, do ktorej bolo zaradených 43 783 osôb z USA, Južnej Afriky a viacerých krajín južnej Ameriky. Až 33,5% súboru tvoria osoby nad 60 rokov, pričom 19,5% je osôb nad 65 rokov. Vakcína je jednodávková.
Účinnosť vakcíny v prevencii symptomatického a PCR pozitívneho COVID-19 je 66,9%, resp. 66,1% pre obdobie 14, resp. 28 dní od zaočkovania. Vzhľadom k vysokému výskytu mutácií v Brazílii i Južnej Afrike bola analyzovaná samostatne populácia v USA, kde vakcína dosiahla vyššiu účinnosť 74,4%, resp. 72%. Efektivita proti závažnému COVID-19 po 28 dňoch bola 85%. Žiadna osoba zaočkovaná Ad26.COV2.S nebola hospitalizovaná a ani nezomrela, pričom v placebovom ramene to bolo 16 hospitalizácií a 5 úmrtí.
Bezpečnosť schválených vakcín
Rýchlu masovú dostupnosť vakcíny proti COVID-19 umožnilo vyhlásenie SZO, na základe ktorého prijali štáty viaceré opatrenia na podporu výskumu a vývoja vakcíny. Jedným z opatrení Európskej liekovej agentúry (EMA) je uplatnenie procesu podmienečného schválenia lieku, ktorý je zakotvený v legislatíve od roku 2006. Umožňuje okamžite zabezpečiť dostupnosť účinnej liečby v prípade, že existujú „nenaplnené medicínske potreby“ (t. j. nejestvuje liek).
Schválenie vakcíny je možné, iba ak prínos vysoko prevažuje nad možnými rizikami. Súčasťou procesu je priebežné monitorovanie (rolling-review) vakcíny už v II./III. fáze klinického skúšania, čo skracuje čas potrebný na záverečné posudzovanie. Okrem toho musí mať vakcína vypracovaný plán riadenia rizík. Po podmienečnom schválení sa realizujú periodické bezpečnostné prehľady a ďalšie bezpečnostné štúdie a analýzy. Systém hlásenia nežiaducich účinkov je otvorený aj pre laickú verejnosť, pričom hlásenia môžu podávať aj samotní pacienti.
Súčasné dianie okolo hlásených nežiaducich účinkoch potvrdzuje, že systém monitorovania nie je formálny a funguje. Na základe doteraz hlásených údajov môžeme konštatovať, že vakcíny sú bezpečné a EMA zdôrazňuje, že ich prínos prevažuje riziká. K novším nežiaducim účinkom, ktoré boli odhalené pri desiatkach miliónoch podaných dávkach patria napr. gastrointestinálne ťažkosti (nauzea a hnačka) a opuch očkovanej končatiny pri vakcíne Comirnaty.
V súčasnosti sa veľká pozornosť venuje krvným zrazeninám a trombocytopénii pri vakcíne Vaxzevria. K 4. 4. 2021 bolo v európskom hlásnom systéme zaznamenaných 169 prípadov trombózy kavernózneho sínu a 53 prípadov trombózy v splanchnickej oblasti – to všetko po podaní 35 000 000 dávok vakcíny.(10) Podobné nežiaduce účinky sa začínajú objavovať aj pri vakcíne Ad26.COV2.S od Janssenu. Pri hodnotení početnosti nežiaducich účinkov je potrebné poznať skutočný výskyt týchto porúch v nezaočkovanej populácii. Dánski autori napríklad odhadujú, že iba v samotnom Dánsku dochádza každý týždeň k 169 prípadom tromboembolizmu, z toho 91 v skupine mladších ako 65 rokov.(11)
Bohužiaľ, reakcie médií a spoločnosti na hlásenia a bezpečnostné reporty naznačujú, že nie sme pripravení na informácie takéhoto typu. Pravidelné zverejňovanie dokumentov, ktoré sú súčasťou nadštandardnej farmakovigilancie v rámci podmienečného schválenia, nie je interpretované ako pozitívny príklad otvorenosti a dobrej práce odborníkov na bezpečnosť liekov, ale je zneužívané na vytváranie senzácií a vedie k traumatizácii spoločnosti. Prakticky denne prichádza k spochybňovaniu bezpečnosti očkovania či dokonca k výzvam na jeho zastavenie.
Úmyselne sa pritom obchádza fakt, že zatiaľ ani jeden z dokumentov a reportov Európskej liekovej agentúry neodporučil zastavenie očkovania, nestanovil žiadne kontraindikácie pre niektorú zo schválených vakcín a v záveroch sa vždy konštatuje, že prínos vakcíny prevažuje nad rizikami z vedľajších účinkov. V zápase o dôveru občanov k očkovaniu musí zdravotnícka obec eliminovať názorový narcizmus a vysielať jasné stanoviská podopreté informáciami od relevantných zdrojov a autorít.
- Slovenská spoločnosť alergológie a klinickej imunológie.
Úmrtia počas pandémie na Slovensku.
Zobraziť článok - Buss LF • et al.
Three-quarters attack rate of SARS-CoV-2 in the Brazilian Amazon during a largely unmitigated epidemic.
Science (80- ). 2021; 371: 288–92.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Hansen CH • et al.
Assessment of protection against reinfection with SARS-CoV-2 among 4 million PCR-tested individuals in Denmark in 2020: a population-level observational study.
Lancet. 2021; 397: 1204–12.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Polack FP • et al.
Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine.
N Engl J Med. 2020; 383: 2603–15.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Eric J. Haas • Frederick J Angulo • John M. McLaug • et al.
Nationwide Vaccination Campaign with BNT162b2 in Israel Demonstrates High Vaccine Effectiveness and Marked Declines in Incidence of SARS-CoV-2 Infections and COVID-19 Cases, Hospitalizations, and Deaths.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Baden LR • et al.
Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine.
N Engl J Med. 2021; 384: 403–16.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Griffin S.
Covid-19: AstraZeneca vaccine prevents 79% of symptomatic disease and 100% of severe disease, US study finds.
BMJ. 2021; 372: n793.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Ramasamy MN • et al.
Safety and immunogenicity of ChAdOx1 nCoV-19 vaccine administered in a prime-boost regimen in young and old adults (COV002): a single-blind, randomised, controlled, phase 2/3 trial.
Lancet. 2020; 396: 1979–93.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Voysey M • et al.
Single-dose administration and the influence of the timing of the booster dose on immunogenicity and efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine: a pooled analysis of four randomised trials.
Lancet. 2021; 397: 881–91.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - European Medicines Agency.
AstraZeneca’s COVID-19 vaccine: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets.
Zobraziť článok - Østergaard SD • et al.
Thromboembolism and the Oxford–AstraZeneca COVID-19 vaccine: side-effect or coincidence?
Lancet. 2021; 0. doi:10.1016/S0140-6736(21)00762-5
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google