Fabryho choroba a jej gastrointestinálna manifestácia -

Gastrointestinálne (GI) symptómy (ako napr. bolesti brucha, hnačka, zápcha) neznámych príčin často predstavujú časovo náročnú klinickú diagnostiku. Je to výzva nielen pre gastroenterológov, ale aj pre všeobecných lekárov, internistov a pediatrov. V diferenciálnej diagnostike uvažujeme o bežnejších ochoreniach, ako je syndróm dráždivého čreva (z angl. Irritable bowel syndrome IBS) či zápalové ochorenie čriev IBD (z angl. Inflammatory bowel disease), ale príčinou môže byť aj zriedkavé dedičné metabolické ochorenie, ako napríklad Fabryho choroba.

Fabryho choroba (z angl. Fabry Disease – FD) je dedičné metabolické ochorenie na úrovni lyzozómov. Ako mnohé iné vrodené metabolické choroby popiera, že tento typ porúch sa diagnostikuje iba v pediatrickej populácii. Postupné nadobúdanie vedomostí, rozširovanie povedomia v odbornej verejnosti, zavedenie cielenej liečby a v neposlednom rade aj pomaly progredujúci priebeh, zaradilo FD medzi najčastejšie metabolické ochorenia v dospelom veku. Postupne sa rozširujúce terapeutické možnosti liečby Fabryho choroby a skvalitňovanie monitoringu progresie ochorenia i efektivity terapie vytvára individuálny prístup k pacientom s cieľom zabezpečiť im čo najplnohodnonejší život.

Gastrointestinálne (GI) ťažkosti nepatria len k dominantným symptómom FD, ktoré pacientom výrazne zhoršujú kvalitu života, ale v poslednej dobe sa podčiarkuje ich význam v skorej diagnostike ochorenia a tým i pri včasnej následnej špecifickej liečbe sa predchádza nezvratnému poškodeniu jednotlivých orgánov. FD je spôsobená poruchou lyzozómového enzýmu α-galaktozidázy A (α-Gal A) s následnou akumuláciou glykosfingolipidov (komplex lipid + sacharidová zložka) najmä globotriosylceramidu- Gb3 a jeho derivátu lyso-globotriosylceramidu lyso-Gb3 v bunkách rôznych tkanív a orgánov. Akumulácia je najmä v endotele a hladkom svalstve ciev. V obličkách spôsobí postihnutie glomerulov, tubulov. Poškodzuje myokard, srdcové chlopne, gangliá zadných rohov miechy, autonómny nervový systéme, manifestuje sa zmenami na koži, očiach, postihnutím sluchu.

Celosvetová incidencia FD je uvádzaná od 1:40 000 až 1:117 000 živo narodených mužov. Novorodenecký skríning pre FD, ktorý sa realizuje v niektorých krajinách poukazuje na omnoho vyššiu incidenciu až 1:3200. Zahŕňa však aj mierne formy či tie s oneskoreným nástupom. Ochorenie sa môže typicky manifestovať klasickou formou so vznikom ťažkostí už v detstve či adolescencii, ale taktiež aj miernejšou neskoršou formou, kedy môže byť u pacienta postihnutý len jeden orgán a to najmä srdce či obličky.

Dedičnosť je viazaná na chromozóm X a postihnutí sú najmä muži. Dôležité je však povedať, že ženy boli dlhé roky považované len za „prenášačky“ ochorenia a tento postoj sa nadobudnutím nových skúseností zmenil. FD sa môže manifestovať aj u žien so širokým spektrom závažnosti. Od asymptomatických až po závažné orgánové postihnutie. V porovnaní so zdravou populáciou vedie ochorenie aj u žien k skrátenej dĺžke života.

Akumulácia nedegradovanéhomateriálu začína u pacientov už in utero. Typickým klinickým príznakom v detstve je krutá bolesť akrálnych častí tela (plosky nôh, dlane), pričom akroparestézie sú často provokované teplotou či fyzickou aktivitou. Chorí zle znášajú teplo, majú znížené potenie. K iniciálnym nálezom často patria aj angiokeratómy na koži (vínovočervené až modročierne angiektázie v povrchových vrstvách kože, ktoré pri stlačení neblednú), poškodenie rohovky v podobe depozitov (cornea verticillata), postihnutie gastrointestinálneho traktu – najmä bolesti brucha, hnačky. Časté bývajú bolesti hlavy, vertigo, únava, tinitus či depresia.

U adolescentov či mladých dospelých sa objavujú príznaky z poškodenia obličiek (albuminúria, proteinúria, redukovaná glomerulárna filtrácia) či myokardu (poruchy rytmu, hypertrofia ľavej komory srdca, hypertrofická kardiomyopatia). Ide o progresívne ochorenie, ktoré môže výrazne skrátiť dĺžku života. Vyúsťuje do renálnej insuficiencie, infarktu myokardu až kardiálneho zlyhania, cievnej mozgovej príhody či multiorgánového zlyhania.

Gastrointestinálne ťažkosti

Patria medzi symptómy, ktoré sa v skorých štádiách a často prezentujú u FD. Ide hlavne o bolesti brucha, hnačku, nafukovanie, zápchu, nauzeu a vracanie. Štúdie uvádzajú, že až u 60 % detí a 50 % dospelých (prevažujú muži) s FD sa vyskytnú GI symptómy. Bolesti brucha, ako najčastejší GI príznak, boli zvyčajne hlásené v strednej a dolnej časti brucha a opísané ako „nadúvanie“, „kŕče“, pocit „pálenia“, povrchová citlivosť kože. Tieto príznaky sa môžu zhoršovať a byť vyvolané jedením či stresom, čo vedie k zníženému príjmu potravy a následne k redukcii telesnej hmotnosti. Tento jav bol však pozorovaný hlavne u detí a dospelých so závažnými formami ochorenia.

Hnačka ako druhý najčastejší symptóm bola uvádzaná u 20 % FD pacientov, prevažovali deti a muži. Zdá sa však, že jej skutočná frekvencia je omnoho vyššia, čo potvrdzujú štúdie realizované u žien. Hnačka sa často objavuje po jedle a môže sa vyskytnúť až 12-krát denne, čo výrazne znižuje kvalitu života postihnutých pacientov. Medzi ďalšie príznaky patrí nauzea, vracanie (obe častejšie u detí) a zápcha, ktorá je prevažne prítomná u žien. Najmä u dospelých pacientov boli opísané menej časté GI príznaky, ako gastritída, hemoroidy, chronická črevná pseudoobštrukcia, divertikulová choroba a ischémia čriev. Pôvod gastrointestinálnych (GI) symptómov je zložitý a spúšťaný mnohými faktormi.

Je zapojených viacero mechanizmov: 1) dysfunkcia autonómneho nervového systému, nepriaznivo ovplyvňujúca motilitu čriev, 2) vaskulopatia, GI krvného obehu, 3) zápal vyvolaný akumuláciou lyso-Gb3, 4) dysbióza a premnoženie baktérií, 5) nedostatok α-Gal A môže viesť k poruchám trávenia výživy v črevách. Predpokladá sa, že tieto procesy môžu viesť k zrýchlenej črevnej pasáži, ako aj k zníženej črevnej peristaltike, črevnej stáze, pankreatickej insuficiencii, gastroparéze, k ischemickému alebo neuropatickému poškodeniu a k narušenej rovnováhe črevnej mikrobioty. Výsledkom sú GI symptómy u pacientov s FD. Akumulácia globotriaosylceramidu (Gb3) v svalových, endotelových a nervových bunkách (plexus submucosus a plexus myentericus) vedie k zväčšeniu klkov, vaskulopatii a zmenenému vedeniu signálu enterického nervu. To má za následok dysfunkciu žalúdka vrátane malabsorpcie potravy v klkoch a postprandiálnej bolesti brucha.

Predpokladá sa, že porucha črevnej motility je vyvolaná neuropatickými a myopatickými zmenami. Tie majú vplyv na štruktúru a funkciu svalovej steny, čo vedie k zvýšenému intraluminálnemu tlaku a následne podporuje u niektorých pacientov rozvoj divertikulózy čreva. Predpokladá sa, že bolesť brucha je spôsobená ischémiou GI traktu, ktorej napomáha aj neuropatia tenkých vlákien. Tá sama o sebe ovplyvňuje peristaltiku, a tak spôsobuje črevnú stázu, čo umožňuje premnoženie baktérií v tenkom čreve a následne vedie k hnačke. Ukladanie Gb3 v enterickom neuróne a cievach navyše poškodzuje autonómny nervový systém. Spôsobuje hyperaktívne nekoordinované kontrakcie a zápaly čriev, ktoré spolu môžu prispieť k hnačke.

Ďalší proces, ktorý prispieva k vzniku hnačky pri FD, je nevyvážený entero-hepatálny obeh žlčových kyselín (ŽK). ŽK vznikajú v pečeni z cholesterolu a sú uložené v žlčníku, kde zostanú, kým jedlo nestimuluje kontrakciu žlčníka, čo spúšťa ich uvoľnenie do dvanástnika. Potom sú ŽK reabsorbované v distálnom ileu a vracajú sa do pečene cez portálne riečisko. Porušenie enterohepatálneho obehu ŽK vedie k hnačke prostredníctvom osmotických mechanizmov. Dysfunkcia pankreasu môže spôsobiť postprandiálnu hnačku, najmä po konzumácii mastných jedál. FD je ochorenie malých ciev v dôsledku akumulácie Gb3 v endotelových bunkách a v bunkách hladkých svalov, čo vedie k endotelovej disfunkcii. Vzniknutá vaskulopatia v malých cievach GI traktu môže tiež viesť k ischemickým zmenám, a tak byť zodpovedná za bolesti brucha, zhoršené vstrebávanie potravy a celkovo za zápalové procesy. Z uvedeného môžeme konštatovať, že GI symptómy môžu byť spustené mnohými patogenetickými faktormi.

Diagnostika

Vzhľadom na variabilný klinický obraz pacienti s FD zostávajú často nediagnostikovaní po mnoho rokov. Oneskorenie stanovenia diagnózy môže byť až o niekoľko desiatok rokov neskôr po objavení sa prvých príznakov. U pacientov s dlhodobou anamnézou nevysvetliteľných GI symptómov vrátane postprandiálnych bolestí brucha, hnačkami, skorým nasýtením, gastroparézou, alebo chronickou črevnou pseudoobštrukciou je potrebné v diagnostickom procese myslieť aj na FD. Suspekciu posilní, ak je prítomný klinický obraz FD opísaný vyššie. Keďže sa jedná o dedičné ochorenie, dôležité sú otázky ohľadom rodinnej anamnézy, či sa u niekoho z rodinných príslušníkov nevyskytli srdcové ťažkosti (arytmie, hypertrofická kardiomyopatia), cievne príhody, renálne zlyhanie. Alebo či nedošlo v rodine k predčasným úmrtiam.

GI symptómy môžu byť zhodnotené pomocou validovanej stupnice hodnotenia gastrointestinálnych symptómov (napr. Rímska klasifikácia IV – z angl. Rome IV, či Stupnice hodnotenia gastrointestinálnych symptómov- z angl. The Gastrointestinal Symptom Rating Scale). Gastroskopické a kolonoskopické vyšetrenie býva pri FD skôr s normálnym makroskopickým nálezom. U klasických pacientov s FD v odobratej biopsii po vhodnom anti-Gb3 imunofarbení alebo v elektrónovom mikroskope možno preukázať prítomnosť Gb3 depozitov v enterocytoch, čo podčiarkuje túto diagnózu.

Bioptický materiál musí byť špeciálne pripravený a aktuálne je toto vyšetrenie na Slovensku nedostupné. Na zhodnotenie GI symptómov sa využívajú aj ostatné diagnostické metódy používané v gastroenterológii, ako vyšetrenie pasáže pomocou báriovej kaše, kapsulová enteroskopia, MR enteroklýza, ultrasonografia a iné. V diferenciálnej diagnostike nešpecifických GI symptómov môžeme o FD uvažovať hlavne medzi pacientami s funkčnými ťažkosťami GI traktu a to u pacientov so syndrómom dráždivého čreva (prevažne s prevahou hnačky), ale taktiež aj medzi pacientami s divertikulovou chorobou či neurčitou diagnózou chronických zápalových ochorení čriev. Skríningovou metódou pre stanovenie diagnózy je vyšetrenie enzýmovej activity α-Gal A zo suchej kvapky krvi (kapilárna krv napr. z prsta sa naberie na špeciálny filtračný papier). Definitívna diagnóza sa určí u postihnutých mužov vyšetrením enzýmovej aktivity α-Gal A v plazme, v periférnych leukocytoch alebo vo fibroblastoch. Následná genetická analýza GLA génu a určenie špecifickej mutácie umožní stanovenie fenotypu a prognózy ochorenia. U žien sa diagnóza potvrdzuje genetickým vyšetrením vzhľadom na možnosť normálnej enzýmovej aktivity α-Gal A.

Liečba

Terapia pacientov s FD je komplexná a delí sa na špecifickú a nešpecifickú. Prvou špecifickou liečbou od roku 2001 je enzýmová substitučná liečba (ERT), intravenóznym podávaním chýbajúceho enzýmu získaného metódami genetického inžinierstva. Podáva sa každé dva týždne. Účinok liečby je okrem hlavných orgánov (poškodenie srdca a obličiek), ktoré spôsobujú zvýšenú morbiditu a mortalitu FD pacientov, preukázaný aj pri GI symptómoch. Pacienti reportovali ústup až vymiznutie bolestí brucha, hnačiek, ale aj ostatných GI príznakov. Od roku 2016 je pre konkrétne mutácie ochorenia v Európe schválená aj perorálna terapia v podobe malých molekúl-chaperónov. Tie majú za úlohu “opraviť” a stabilizovať endogénny enzým pacienta. Užíva sa každý druhý deň.

V Európe je liečba chaperónom aktuálne schválená pre deti s FD od 12 rokov. Aj v tomto prípade má liečba pozitívny efekt na GI ťažkosti. Génová terapia sa začala skúšať na pacientoch v januári 2017. Okrem špecifickej terapie sa u pacientov s FD využíva aj nešpecifická liečba. Do nešpecifickej (symptomatickej) liečby zaraďujeme manažment jednotlivých klinických príznakov odvíjajúcich sa od postihnutých orgánov, ako sú proteinúria a postupné obličkové zlyhávanie (ACE inhibítory, sartany, dialýza, transplantácia obličiek), liečba zlyhávajúceho srdca pre hypertrofickú kardiomyopatiu a liečba arytmie, terapia bolesti, prevencia vzniku cievnej mozgovej príhody, pomôcky pri strate sluchu, v niektorých prípadoch psychiatrická terapia.

Liečba gastrointestinálnych ťažkostí zahŕňa niekoľko prístupov: nefarmakologická liečba: 1) úprava stravy – pre FD nie je určená konkrétna diéta; pacientom sa odporúča vyhýbať sa jedlám ktoré môžu byť spúšťačom GI ťažkostí, ako je kofeín, pikantné jedlá, kakao, alkohol, mastné jedlá; 2) pacienti môžu profitovať z diéty, kde je potrebné sa vyhýbať potravinám s vysokým obsahom fermentovateľných sacharidov, tzv. FODMAP: FODMAP je skratka pre fermentovateľné oligosacharidy, disacharidy, monosacharidy a polyoly; 3) jesť pravidelne menšie porcie jedla ; farmakologická liečba: 4) pri hnačkach – antidiaroiká (napr. loperamid); 5) pri bolestiach spazmolytiká; 6) pri gastroparéze a zníženej pasáži – prokinetiká (napr.metoklopramid); 7) pri nadúvaní deflatulancia (napr. simetikon); 8) pri ťažkostiach horného GIT-u možu pomocť inhibítory protónovej pumpy (napr. omeprazol); 9) pri dysbióze probiotiká a prebiotiká.

Záver
Pacienti s FD často trpia GI symptómami, ako je bolesť brucha, hnačka, nadúvanie, plynatosť, nevoľnosť a vracanie, ktoré výrazne znižujú kvalitu ich života. Preto by mali lekári pri klinickom hodnotení pacientov pre dlhodobo trvajúce nešpecifické symptómy horného a dolného GI traktu brať do úvahy v diferenciálnej diagnostike aj FD. Dôležitosť neprehliadnutia symptómov a stanovenia správnej diagnózy je o to vyššia, lebo práve GI ťažkosti môžu byť prvými ukazovateľmi na toto ochorenie. Pri včasnom nasadení liečby sa vie predchádzať poškodeniu životne dôležitých orgánov ako obličky a srdce, ktoré sú najčastejšími príčinami chorobnosti a smrti týchto pacientov. FD síce patrí medzi zriedkavé dedičné metabolické ochorenia, ale vďaka vysokej miere rôznorodosti klinických príznakov sa s ním môžu stretnúť takmer všetky lekárske odbornosti.