PRERUŠENIE TICHA O KOMPLEXNÝCH PERIANÁLNYCH FISTULÁCH PRI CROHNOVEJ CHOROBE: ZLEPŠENIE STAROSTLIVOSTI O PACIENTA -

Počas kongresu ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation), ktorý sa konal 16. – 19. februára 2022 v online priestore, sa uskutočnilo satelitné sympózium s názvom „Prelomme mlčanie o komplexných perianálnych fistulách pri Crohnovej chorobe: zlepšenie starostlivosti o pacienta (Breaking the silence on complex Crohn’s perianal fistulas: Elevating patient care)“. Cieľom sympózia bolo odhaliť vplyv fistulujúceho fenotypu na priebeh Crohnovej choroby (CD), redefinovať ciele liečby a stratégie lepšej starostlivosti na základe výsledkov klinických štúdií, ako aj skúseností z bežnej praxe s alogénnymi kmeňovými bunkami.

Sympózium otvoril popredný francúzsky gastroenterológ Dr. Vincent De Parades z Paríža prezentáciou výsledkov nedávno publikovanej štúdie o vplyve fistulujúceho fenotypu na kvalitu života pacienta s Crohnovou chorobou. Prieskum zistil, že pacienti s CD s perianálnymi fistulami mali signifikantne horšiu celkovú kvalitu života a udávali častejšie a závažnejšie symptómy, ako análna bolesť a perianálne presakovanie v porovnaní s pacientmi s CD bez perianálneho postihnutia. Perianálne fistuly teda významne ovplyvňujú nielen celkovú kvalitu života pacientov s Crohnovou chorobou, ale aj ich sociálny, rodinný a pracovný život.⁽¹⁾ Holandská štúdia kolektívu Vollebregt a spol. potvrdila pozorovanie nižšej kvality života u týchto pacientov, a to najmä z dôvodu signifikantne častejšej fekálnej inkontinencie pri perianálnych léziách. Symptómy udáva až 59 % pacientov s perianálnym postihnutím aj pred chirurgickým výkonom.⁽²⁾

Liečba perianálnych fistúl pri Crohnovej chorobe si vyžaduje multidisciplinárny prístup, v ktorom hrá dôležitú úlohu aj samotný pacient. V prvom rade je dôležité kontrolovať lokálnu sepsu, čo si vyžaduje vyšetrenie v anestézii, antibiotickú terapiu a chirurgickú Setonovu drenáž. Liekom prvej voľby je infliximab, často v kombinácii s imunosupresívnou liečbou, azatioprínom. Pokiaľ je medikamentózna liečba efektívna a dosiahneme remisiu fistuly, je možné následne drenáž odstrániť, ale ďalej pokračovať v zahájenej terapii v udržiavacom režime.⁽³⁾ Pokiaľ remisiu fistuly nedosiahneme, odporúčaná je optimalizácia liečby a chirurgická liečba v podobe advancement flapu, LIFT, fibrínových lepidiel alebo aplikácie kmeňových buniek do fistulózneho traktu.⁽⁴⁾Na základe prezentovanej štúdie kolektívu prof. Dr. Ferrante, do ktorej bolo zahrnutých 372 pacientov s Crohnovou chorobou s komplexnými perianálnymi fistulami v počte 498, až jedna štvrtina pacientov mala perianálne fistuly už v čase stanovenia diagnózy. Len jedna tretina pacientov kohorty dosiahla zhojenie fistulózneho traktu, z celej kohorty pacientov bolo infliximabom liečených len 40 %.

Dve tretiny pacientov kohorty mali zavedenú dlhodobú Setonovu drenáž (61 %).⁽⁵⁾ V štúdii PISA I, prospektívnej, multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej, nezaslepenej štúdii, porovnávali liečbu infliximabom, chronickú Setonovu drenáž a chirurgické uzatvorenie komplexnej perianálnej fistuly po indukcii infliximabom. Primárnym cieľom bolo sledovať percento pacientov s nutnosťou reintervencie po 1,5 roku. Štúdia bola ukončená predčasne na základe monitoringu bezpečnosti, pretože až 67 % pacientov s chronickou Setonovou drenážou vyžadovalo reintervenciu v čase sledovania v porovnaní so 40 % pacientov na infliximabe a 21 % pacientov s chirurgickým uzatvorením fistuly po indukcii infliximabom. Výsledky teda naznačujú, že chronická liečba Setonovou drenážou by sa nemala odporúčať ako jediná liečba perianálnych fistúl pri Crohnovej chorobe.⁽⁶⁾

Multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná štúdia realizovaná na základe preferencií pacientov, PISA II, porovnávala pacientov s komplexnými perianálnymi fistulami pri Crohnovej chorobe, ktorí boli liečení infliximabom po dobu 4 mesiacov s následným chirurgickým uzatvorením fistuly s pacientmi liečenými samotným infliximabom.⁽⁵⁾ Po 18 mesiacoch sledovania malo významne viac pacientov zhojenú fistulu v skupine s chirurgickou intervenciou po indukcii infliximabom. Efekt kombinovaného prístupu pretrvával až do 38. mesiaca sledovania.⁽⁷⁾ Chirurgickú liečbu možno zvážiť pri kontrolovanom luminálnom zápale.⁽⁸⁾ Advancement flap a LIFT sú voľbami chirurgickej liečby u pacientov s transsfinkterickou fistulou, sú však technicky náročné.⁽⁴⁾ Advancement flap je indikovaný u pacientov bez aktívnej proktitídy, pričom miera úspešnosti sa dosahuje u 64 % pacientov do 29 mesiacov od výkonu.⁽⁹⁾ LIFT je výhodnejší u pacientov s transsfinkterickou fistulou s mierou úspešnosti 67 % po roku liečby.⁽¹⁰⁾

K dispozícii sú však limitované štúdie u pacientov s Crohnovou chorobou. Jedná sa o technicky náročné výkony s rizikom inkontinencie.⁽¹¹⁾ Potenciálnou liečbou sú aj fibrínové lepidlá s minimálnym rizikom porušenia sfinkterov. Miera úspešnosti eradikácie fistuly je však nízka.⁽⁴⁾ Svoju prednášku ukončil pripomenutím, že manažment perianálnej fistuly u pacienta s Crohnovou chorobou je multidisciplinárny, jedna tretina pacientov neodpovedá na liečbu infliximabom, viacnásobné chirurgické výkony môžu zvýšiť riziko porušenia sfinkterov a fekálnej inkontinencii.^(12,13)Pacienti s perianálnym postihnutím pri Crohnovej chorobe udávajú vo zvýšenej miere análnu bolesť a perianálnu secernáciu s vysokým vplyvom na kvalitu života, sexuálny, sociálny a pracovný život v porovnaní s CD pacientmi bez perianálneho postihnutia.^(1,2)

Zavedenie Setonovej drenáže je najčastejším chirurgickým výkonom, avšak miera reintervencie v porovnaní s liečbou infliximabom alebo chirurgickou eradikáciou je signifikantne vyššia.^(5,6,7) Kombinácia anti-TNF liečby a chirurgického uzatvorenia má vyššiu mieru eradikácie v porovnaní s monoterapiou anti-TNF.⁽⁷⁾ V súčasnosti nemáme k dispozícii jednoznačnú, efektívnu, bezpečnú a cielenú terapiu s vysokou mierou zhojenia fistuly u pacientov s refraktérnymi komplexnými perianálnymi fistulami pri Crohnovej chorobe.^(8,9)

Nasledovala prednáška významného chirurga prof. Odeda Zmora o využití kmeňových buniek v liečbe perianálnych komplexných fistúl u pacientov s Crohnovou chorobou. Preparát alogénnych kmeňových mezenchymálnych buniek derivovaných z tukového tkaniva zdravých jedincov, darvadstrocel, predstavuje terapiu komplexných perianálnych fistúl, ktorá má imunomodulačný a protizápalový účinok. Samotná intraléziová aplikácia kmeňových buniek prebieha počas miniinvazívneho výkonu s chirurgickým uzatvorením fistuly s minimálnym rizikom poškodenia zvieračov.⁽¹⁴⁾ V multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii ADMIRE-CD s primárnym cieľom uzavretia fistuly a absencie abscesu bol potvrdený signifikantne vyšší podiel kombinovanej remisie v 24. týždni u pacientov liečených darvadstrocelom v modifikovanej ITT populácii (53/103, 51,5 %) v porovnaní so skupinou v placebovom ramene (36/101, 35,6 %; p = 0,021). V 52. týždni dosiahlo 58/103 pacientov (56 %) kombinovanú remisiu v skupine liečenej darvadstrocelom v porovnaní s 39/101 pacientmi (39 %) v kontrolnej skupine (p = 0,01)(15) (Obr. 1).

Po troch rokoch od liečby darvadstrocelom prevažovala klinická remisia v skupine pacientov liečených v aktívnom ramene v porovnaní s placebom. Počas 3-ročného pozorovania po aplikácii darvadstrocelu neboli zaznamenané závažné nežiaduce účinky ⁽¹⁶⁾ Tieto pozorovania potvrdzujú aj výsledky japonskej nezaslepenej štúdie s darvadstrocelom pri liečbe komplexných refraktérnych perianálnych fistúl u pacientov s Crohnovou chorobou. V danej štúdii dosiahlo kombinovanú remisiu 68,2 % pacientov v 52. týždni a 90,9 % pacientov dosiahlo klinickú odpoveď, pričom neboli zaznamenané žiadne nežiaduce účinky spojené s intraléziovou aplikáciou dardvastrocelu.⁽¹⁷⁾

V malej švajčiarskej kohorte pacientov (n = 11) liečených dardvastrocelom pozorovali rýchly ústup symptómov a kompletné vyhojenie fistuly v 4. – 6. týždni od aplikácie u 50 % pacientov.⁽¹⁸⁾ V súčasnosti prebieha multicentrická, observačná, poregistračná štúdia, ktorej výsledky prvých analýz hodnotiacich pacientov, ktorí dosiahli 6 mesiacov od aplikácie darvadstrocelom, boli publikované tento rok na kongrese ECCO 2022 Do analýzy bolo zaradených 78 pacientov. Klinickú remisiu dosiahlo 65 % pacientov a klinickú odpoveď 74 % pacientov v 6. mesiaci od aplikácie.⁽¹⁹⁾ (Obr. 2)

Záverom konštatoval, že napriek kombinovanej medikamentóznej a chirurgickej liečbe komplexných perianálnych fistúl pri Crohnovej chorobe zostáva stále miera recidívy neuspokojivá.^(9,15,16) Darvadstrocel je schválená modalita v liečbe komplexných perianálnych fistúl, ktorá kombinuje imunomodulačné, protizápalové vlastnosti kmeňových buniek a miniinvazívny chirurgický výkon. Účinnosť a bezpečnosť darvadstrocelu bola potvrdená v klinickej štúdii (ADMIRE-CD), ako aj publikovanými analýzami menších kohort z reálnej praxe na celom svete. ^{(14,15,17,18,19)}