Manažment obezity z pohľadu kardiológa s osobitným zameraním na liraglutid -

Úvod
Obezita je priamo spojená so vznikom kardiovaskulárnych (KV) ochorení prostredníctvom viacerých patofyziologických mechanizmov, akými sú chronický subklinický zápal, zvýšené mechanické zaťaženie srdca, zvýšené množstvo cirkulujúcej krvi, zvýšené nároky na perfúziu myokardu, rozvoj difúznej fibrózy v myokarde, zvýšené množstvo epikardiálneho tuku. To je sprevádzané rozvojom klinických chorobných stavov (poruchy rytmu, vrátane atriálnej fibrilácie, hypertenzia, srdcové zlyhávanie a. i.). Okrem toho sú tu aj nepriame mechanizmy spojené s obezitou, ktoré zvyšujú tzv. kardio-metabolické-renálne riziko (obezitogénna dyslipidémia, prediabetes, endotelová dysfunkcia a rozvoj difúznej aterosklerózy, albuminúria, spánkové apnoe a pod.). Ale aj u osôb bez KV ochorenia je obezita nezávislým rizikovým faktorom, aj keď sa nevyskytujú iné metabolické abnormality (Obr. 1).

Obrázok 1 – Riziko KV príhod v závislosti od miery obezity v neprítomnosti iných metabolických abnormalít

Samotná diagnostika KV ochorení u obéznych pacientov môže byť problematická. Pri koronarografickom vyšetrení môže byť náročné už dosiahnutie cievneho prístupu, kvalita obrazu klesá so zvyšujúcim sa BMI a používanie fluoroskopie na zlepšenie kvality obrazu zvyšuje ožiarenie pacientov a zdravotníckych pracovníkov.

Neinvazívne testy majú tiež svoje obmedzenia:

Obézni ľudia môžu prerušiť testovanie počas telesnej záťaže pre symptómy nesúvisiace s KV ochoreniami, napr. pre osteoartritickú bolesť alebo celkovú nevýkonnosť
Technické obmedzenia vyplývajúce z veľkosti tela, napr. limit nosnosti stola a limit priemeru skenera
Samotná obezita môže ovplyvniť presnosť diagnostických testov, napr. ECHO, ekg

Kardiológ sa pri manažmente vysokého tlaku alebo aterogénnej dyslipidémie snaží dosahovať tzv. cieľové hodnoty a tak znížiť celkové KV riziko. To isté by malo platiť aj pre manažment obezity. Obezita a nadhmotnosť sú modifikovateľné rizikové faktory pre KV ochorenia. Ale len do určitej miery, predsa ide o s tým spojené, časovo náročné procedúry a mal by mať možnosť odoslať pacienta do špecializovanej ambulancie. Bohužiaľ, zatiaľ nemá kam. A tak aspoň základný manažment obezity zostáva na jeho pleciach. Takýto prístup je nakoniec aj v súlade s rastúcimi potrebami posunúť sa za hranice subšpecializácií smerom k modelom interdisciplinárnej starostlivosti založených na holistických prístupoch starostlivosti o pacienta.

Základný plán pre pacienta by mal obsahovať základné merania (hmotnosť, výška, obvod pása, BIA parametre), fyzikálne vyšetrenie (striae, štítna žľaza), identifikáciu chýb v stravovaní, motiváciu pacienta a plán postupnej redukcie hmotnosti. Pokiaľ čas dovolí, je užitočné prebrať spolu s pacientom jeho jedálny lístok so zapísanými časmi jedenia počas 3 dní, z toho 1 deň by mal byť víkendový. Poradiť, čím nahradiť vysokotukové a škrobové jedlá, obmedziť prílohy a večerné jedenie, alebo aspoň odporučiť čiastočné hladovanie typu 8/16 h. Nakoniec toto poradenstvo nadväzuje na odporúčania, ktoré kardiológ navrhuje pacientovi pri dyslipidémiách a hyperurikemickom syndróme. V ideálnom prípade tieto diagnostické a liečebné procedúry zvládne aj erudovaná sestra, niekedy aj lepšie ako samotný kardiológ.

Okrem výživového poradenstva má práve kardiológ možnosť určiť pacientom s obezitou a KV ochorením účinnú a bezpečnú srdcovú frekvenciu počas fyzického tréningu, pretože disponuje možnosťou vykonať ergometrický záťažový EKG test. Keď sa napr. u obéznych postmenopauzálnych žien porovnával efekt zníženého energetického príjmu na 1200–2000 kcal/deň s efektom kombinácie takto redukovaného príjmu spolu s riadeným cvičením, jednoznačne efektívnejším spôsobom bol kombinovaný prístup. Cvičenie sa začínalo na 15 min trvajúcich aerobných aktivitách, postupne sa trvanie zvyšovalo na 45 minút 5 × do týždňa a cieľová tepová frekvencia počas cvičenia bola od 7. týždňa 60–70 % maxima. Po 12 mesiacoch bola v skupine so zníženým príjmom redukcia hmotnosti v priemere 7,1 kg, v skupine s cvičením bez redukcie príjmu 2,0 kg a v skupine s kombináciou zníženého príjmu a cvičenia 8,9 kg.Energetický výdaj predpokladá 400–600 kcal na jedno cvičenie. Rozsah redukcie hmotnosti na dosiahnutie terapeutického efektu je zobrazený na Obr. 2., na prevenciu diabetu je potrebné redukovať hmotnosť o 3–10 %, na remisiu diabetu a na redukciu KV príhod o 10–15 % z pôvodnej hmotnosti. Predpokladá sa však, že aj menšia redukcia, do 5 % z pôvodnej hmotnosti, ak sa dosiahne len telesným cvičením, má väčšiu efektivitu ako porovnateľný, alebo aj väčší, pokles dosiahnutý len znížením energetického príjmu.

Obrázok 2 – Aká redukcia hmotnosti je potrebná na zlepšenie kardiometabolického zdravia.

Populárne programy, ktoré odporúčajú cca 10 000 krokov denne, vedú len k miernemu poklesu hmotnosti (okolo 1–1,5 % z pôvodnej), pri brisknej chôdzi, so zvýšením srdcovej frekvencie na 70 % maxima, sa účinnosť zvýši na 2–3 %. Od minulého roka má kardiológ možnosť indikovať aj modernú farmakoterapiu typu GLP-1 receptorových agonistov (RA) a SGLT2 inhibítorov aj pri iných indikáciách ako liečba diabetu 2. typu. Tak ako pridáva farmakoterapiu ako prídavnú liečbu pri dyslipidémii, keď nestačí diéta, tak môže pridať inkretínovú liečbu pri obezite.
V prípade diastolického, obezitogénneho zlyhávania ľavej komory typu HFpEF, ide dokonca o kauzálnu terapiu. Dlhodobé štúdie jasne preukázali koreláciu medzi BMI a tuhosťou ľavej komory. Samotná obezita ťažšieho stupňa vedie časom k srdcovému zlyhaniu aj bez sprievodných ochorení srdca a ciev typu koronárnej aterosklerózy, kardiomyopatií a pod. Kým druhá skupina liekov sa u kardiológov už v liečbe chronického srdcového zlyhávania etablovala, indikácie prvej skupiny sú výrazne poddimenzované. Je to iste dané aj kategorizačným zaradením GLP-1 RA, semaglutid môžu indikovať len diabetológovia na liečbu diabetu 2. typu a liraglutid na liečbu obezity síce nie je preskripčne obmedzený, ale náklady si v plnom rozsahu hradí pacient.

Liraglutid v liečbe obezity a redukcii KV rizika
GLP1 (glukagónu podobný peptid 1) je inkretínový hormón produkovaný L-bunkami čreva a v hypotalame, ktorý má v tele lokálne a systémové pleiotropné účinky. Liraglutid je analóg ľudského GLP-1, ktorý je v dávke 3,0 mg/deň indikovaný na liečbu obezity. Agonisty GLP-1 receptora elegantne zasahujú do fyziologických mechanizmov regulujúcich príjem potravy. Konkrétne liraglutid reguluje chuť do jedla zvyšovaním pocitu sýtosti a nasýtenia a súčasným zmierňovaním pocitu hladu a chuti konzumovať ďalšiu potravu. V štúdii SCALE Obesity and prediabetes sa preukázal 9,2 % priemerný pokles telesnej hmotnosti z pôvodnej hodnoty po 56 týždňoch liečby a zároveň zníženie rizika rozvoja diabetes mellitus 2. typu v priebehu 3 rokov o 80 %. Ďalšie kardiometabolické prínosy boli priemerné zmenšenie obvodu pása o 8,2 cm, zníženie krvného tlaku, zníženie hladiny hsCRP a zlepšenie lipidového profilu. V SCALE Maintenance bola liečba liraglutidom 3,0 mg/deň iniciovaná ako udržiavacia liečba po predchádzajúcom, aspoň, 5 % poklese telesnej hmotnosti navodenom nízkokalorickou diétou. Liraglutid preukázal nielen dlhodobé udržanie tohto poklesu telesnej hmotnosti u 81,4 % pacientov, ale aj ďalší pokles telesnej hmotnosti o 6,2 %. V SCALE Sleep Apnoea u pacientov s obezitou a stredne závažným alebo závažným syndrómom spánkového apnoe, sa pri liečbe liraglutidom dosiahlo po 32 týždňoch zníženie AHI (index apnoe hypopnoe) o 12,2 udalostí/h.

Obrázok 3 – Pleiotropné účinky GLP-1

The Liraglutid Effects and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results LEADER štúdia zahŕňala 9 340 pacientov s nedostatočne kompenzovaným diabetom 2. typu. Veľká väčšina z nich mala už potvrdené kardiovaskulárne ochorenie. Pacientom bol randomizovane priradený buď liraglutid v dennej dávke do 1,8 mg alebo placebo 4 672, obidva ako doplnok k štandardnej liečbe. Liraglutid signifikantne znížil výskyt významných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod (primárny cieľ: príhody, MACE) o 13 %, HR 0,87 (p=0,005). Predpokladaný mechanizmus účinku spočíva hlavne v spomalení progresie aterosklerotického vaskulárneho ochorenia.

Obrázok 4 – Štúdia SELECT – kľúčové výsledky. Je to prvýkrát, čo liek na reguláciu telesnej hmotnosti preukázal zníženie počtu KV príhod u ľudí so známym KV ochorením a nadváhou, alebo obezitou, bez diabetu 2. typu

¹ Lincoff AM et al. N Engl J Med 2023;DOI:10.1056/NEJMoa2307563

U dospelých pacientov s nadhmotnosťou alebo obezitou s vysokým KV rizikom liečba liraglutidom jedenkrát denne 3,0 mg, spolu so zmenou životného štýlu, po 36 týždňoch liečby významne redukovala viscerálne tukové tkanivo o 12,49 % (vs. placebo so zmenou životného štýlu −1,63 %, p<0,0001). Redukcia viscerálneho tuku môže byť tiež jedným z mechanizmov pozitívneho kardiovaskulárneho účinku liraglutidu. Liraglutid teda pozitívne modifikuje KV rizikové faktory a redukuje riziko MACE u pacientov s diabetom 2. typu.

Semaglutid je GLP-1 RA na 94 % homológny s ľudským GLP-1, ktorý účinne blokuje GLP-1 receptory a aplikuje sa raz týždenne. V programe STEP (zahŕňal randomizované, placebom kontrolované, mnohonárodné štúdie) sa aplikoval u diabetických i nediabetických pacientov s nadváhou alebo obezitou v dávke 2,4 mg týždenne spolu s behaviorálnou terapiou a nízkokalorickou stravou. Metaanalýza 4 582 pacientov v štúdiách STEP 1–4 preukázala redukciu rizika KV ochorenia o 30 % v liečenej skupine oproti placebovej skupine.

V štúdii SELECT sa u 17 604 pacientov s KV ochorením a súčasnou nadváhou, alebo obezitou, (bez diabetu 2. typu) hodnotil účinok dávky 2,4 mg raz týždenne s. c. počas 40 mesiacov na incidenciu veľkých KV príhod, srdcové zlyhanie (HF) a na celkovú mortalitu. Výsledky sú uvedené na Obr. 4.

Indikácie pre iniciáciu liečby liraglutidom sú:

Dospelí
Ako doplnok k redukčnej diéte a zvýšenej fyzickej aktivite pri regulácii telesnej hmotnosti u dospelých pacientov s východiskovým indexom telesnej hmotnosti (BMI):

• ≥ 30 kg/m² (obezita) alebo

• ≥ 27 kg/m² až < 30 kg/m² (nadváha) pri súčasnom výskyte komorbidity, ako je dysglykémia (prediabetes alebo diabetes 2. typu), hypertenzia, dyslipidémia alebo obštrukčné spánkové apnoe.

Dospievajúci (≥ 12 rokov)
Ako doplnok zdravej výživy a zvýšenej fyzickej aktivity pri regulácii hmotnosti u dospievajúcich pacientov vo veku od 12 rokov a starších s:

obezitou (BMI zodpovedajúci ≥ 30 kg/m² pre dospelých podľa medzinárodných hraničných bodov IOTF)
telesnou hmotnosťou nad 60 kg.

Kontraindikácie pre iniciáciu liečby liraglutidom sú:
Tehotenstvo a dojčenie
U žien s možnosťou otehotnenia sa odporúča nejaká forma antikoncepcie.

Závažné gastrointestinálne ochorenia
Vyhnite sa GLP-1 RA u ochorení ako gastroparéza a zápalové ochorenie čreva pre účinok spomalenia vyprázdňovania žalúdka a potenciálne zhoršenie gastrointestinálnych symptómov.

Anamnéza pankreatitídy
Osobná alebo rodinná anamnéza medulárneho karcinómu štítnej žľazy
Osobná alebo rodinná anamnéza mnohopočetnej endokrinnej neoplázie 2. typu (MEN2) zahrňujúca medulárny karcinóm štítnej žľazy v kombinácii s feochromocytómom a/alebo hyperparatyreózou.
Liečba liraglutidom sa neodporúča ani pri hormonálne podmienenej obezite (hyperkorticizmus, hypotyreóza) a pri závažnom poškodení funkcie obličiek a pečene.
Liraglutid sa podáva s. c., najlepšími miestami sú predná časť pásu (brucho), predná časť stehien alebo nadlaktie, dávka sa postupne eskaluje (Obr. 5).

Obrázok 5 – Dávkovacia schéma pri dennom podávaní liraglutidu.