Nové horizonty liečby Hidradenitis suppurativa

Európska lieková agentúra schválila novú indikáciu pre bimekizumab

MUDr. Barbara Ivanková, MBA
Klinika dermatovenerológie, Univerzitná nemocnica L. Pasteura, Košice

Hidradenitis suppurativa (HS) je chronické imunitne mediované zápalové ochorenie kože, harakterizované inflamáciou folikulov, ich oklúziou a tvorbou bolestivých uzlov a abscesov predilekčne v intertriginóznych priestoroch. Bez adekvátnej terapie sa môžu abscesy opakovať, vytvárať fistuly, ktoré vylučujú hnisavý zapáchajúci sekrét. Nakoniec zápal vedie k deštrukcii architektúry kože, ktorá je viditeľná ako difúzne postihnutie veľkých oblastí s mnohopočetnými abscesmi, vzájomne prepojenými fistulami a tuhými hypertrofickými jazvami. Diagnostické oneskorenie pri Hidradenitis suppurativa je stále aktuálny problém. Neskoršia diagnóza je spojená so zčž iám, ížnejším postihnutím, častejším rozvojom komplikácií a systémových komorbidít, ako aj so zníženou tikod 1–4 %. Ochorenie sa začína typicky v postpubertálnom období, predilekčne v inverzných lokalizáciách, najčastejšie ide o axily (Obr. 1, 2), perianálnu (Obr. 3) a inguinálnu oblasť, submamárny priestor, zasiahnutý býva aj genitál (Obr. 4). Postihnutie sa môže šíriť aj na gluteálnu krajinu a na mons pubis. Ženy bývajú postihnuté ochorením HS 2-krát častejšie ako muži, najčastejšie medzi 30.–39. rokom života. Boli však referované aj prípady v pediatrickej populácii, kedy 2 % pacientov malo prvé prejavy ochorenia pred 11. rokom života. Niektoré dáta naznačujú, že priemerná doba od prvých prejavov hidradenitis suppurativa po správnu diagnózu a liečbu je viac ako 7 rokov. Pacienti v tomto období navštívia minimálne 5 lekárov, 3 rôznych odborností, spravidla je to praktický lekár, chirurg, gynekológ – urológ a čelia nesprávnym diagnózam, ako acne vulgaris, folikulitída či absces. Oneskorená diagnostika je spojená aj so zvýšeným počtom chirurgických ošetrení, progresiou ochorenia a rozvojom komplikácií, vymeškanými dňami v práci a socioekonomickou záťažou. Ochorenie je bolestivé, stigmatizujúce a výrazne ovplyvňuje kvalitu života.

Významným faktorom v spustení imunitne mediovaného zápalového procesu, ktorý pôsobí na keratinocyty vo výstelke ústia folikulov, je genetická záťaž. Pozitívnu rodinnú anamnézu má 30–40 % pacientov. Určité familiárne formy ochorenia predstavujú závažnejší fenotyp. V posledných rokoch sa mnoho diskutuje o defekte signálnych ciest Notch a Gama – sekretázy. Viaceré štúdie dokazujú zvýšenú hladinu zápalových cytokínov IL-1-beta, IL-10, TNF-α, IL-12, IL-23, IL-17A a IL-17F v léziách HS v porovnaní so zdravou kožou. Z exogénnych vplyvov sa udáva obezita a fajčenie.

Abúzus fajčenia potvrdilo 70–75 % pacientov s HS, okrem iného je nikotín asociovaný s pomnožením baktérie Staphylococcus aureus, často prítomného nálezu v léziách HS. Zároveň zvyšuje produkciu proinflamatórnych cytokínov, ako IL-8 a TNF-α. Prevalencia obezity je takmer 75 %.

Obrázok 1 – Zapálené a nezapálené nodozity, abscesy pri HS.

Obrázok 2 – Progredujúce ochorenie s tvorbou hnisajúcich píšťal a jaziev.

Hlavným diagnostickým kritériom ochorenia je recidíva jednej, či viacerých, typických lézií, t. j. nodozita či absces, v jednej z predilekčných oblastí viac ako 2-krát za 6 mesiacov.

Obrázok 3 – Typická perianálna distribúcia prejavov HS, Hurley II-III.

Obrázok 4 – Perigenitálne postihnutie pri HS, Hurley III.

U pacientov je nevyhnutný aj skríning komorbidít asociovaných s HS, ako je metabolický syndróm (diabetes mellitus, arteriálna hypertenzia, dyslipidémia a obezita), pyoderma gangrenosum, nešpecifické zápalové ochorenia čreva – IBD (Inflammatory bowel disease) depresia, lymfóm, autoinflamačné nozologické jednotky, či skvamocelulárny karcinóm. U žien s HS je trojnásobne vyššie riziko výskytu polycystických ovárií (PCOS), s prevalenciou 9 % v sledovanej skupine. Jedným z prvých klinických prejavov PCOS môže byť nepravidelnosť menštruačného cyklu a znak hyperandrogénneho syndrómu. Zhoršenie ochorenia môže nastať predmenštruačne, ako aj počas užívania hormonálnej antikoncepcie s obsahom progesterónu.

Výrazná heterogenita v klinickom obraze vedie k oneskoreniam v detekcii a výzvam pri výbere liečby. Bolo navrhnutých viacero HS fenotypov, ktoré by sa mohli zohľadniť v terapeutických prístupoch. Netreba zabúdať, že HS je súčasťou aj tzv. akné triády – HS, perifoliculitis capitis abscendens et sufoidens, acne conglobata a so sinus pinoidalis aj akné tetrády, preto sa u každého pacienta s akné pýtame aj na zápalové prejavy v axilách, slabinách a v oblasti kostrče.

Na objektivizáciu závažnosti ochorenia a jej dynamiky využívame skórovacie systémy, ktoré majú zásadný vplyv aj pri zvažovaní terapeutických postupov. Stupeň závažnosti je klasifikovaný podľa Hurley klasifikácie (Tab. 1). Na hodnotenie aktivity ochorenia sa používa HS-PGA škála závažnosti (HS Physician´s Global Assessment) (Tab. 2). Kvalitu života pacienta s HS hodnotíme na základe dotazníkov kvality života DLQI (Dermatological Life Quality Index).

Tabuľka 1 – Hurley klasifikácia stupňa závažnosti HS.

Tabuľka 2 – Hodnotenie škály závažnosti HS-PGA.

Terapia
Pri voľbe terapeutického postupu pacienta s HS je nutné zvážiť stupeň závažnosti a počet postihnutých miest. Komplexným prehľadom ako postupovať, sú Európske S1 odporúčania pre liečbu HS. Vo všeobecnosti je liečba medikamentózna, adjuvantná a chirurgická. Liečba spočíva v dvoch základných cieľoch: liečba existujúcich lézií a zabránenie vzniku nových prejavov.

Graf 1 – Odpoveď v štúdiách BE HEARD I a BE HEARD II v 16. týždni – primárna analýza.

Zjednodušene, pri ľahších formách HS sa odporúča kombinácia lokálnych a celkových antibiotík. Hlavný koordinátor manažmentu pacienta s HS by mal byť dermatovenerológ. Zahájiť ATB liečbu môže už aj praktický lekár, ale je dôležité indikovať ju na správnu diagnózu pre HS (L 73.2) podľa Medzinárodnej klasifikácie chorôb – MKCH, zvoliť vhodný preparát aj dĺžku liečby. Najčastejšie sa používa topický klindamycín, ktorého účinnosť bola potvrdená v klinických štúdiách. So systémových antibiotík je to klindamycín v dávke 2 x 300 mg na deň, alebo doxycyklín v dávke 200 mg denne, ATB liečba je dlhodobá, spravidla 10 týždňov.

Pri stredne závažnej a závažnej forme ochorenia je indikovaná biologická liečba, ktorú preskribuje dermatovenerológ a predchádza jej pľúcne vyšetrenie na vylúčenie latentnej tuberkulózy. Na Slovensku je aktuálne kategorizovaný TNF-alfa inhibítor adalimumab. Na posúdenie klinickej odpovede využívame skórovací systém HiSCR (HS clinical response), podľa ktorého je liečba úspešná, ak po štyroch mesiacoch je prítomná aspoň 50 % redukcia počtu abscesov a nodozít a nepribudne žiadny nový absces, alebo fistulácia. Ak v 16. týždni nie je HiSCR dosiahnutý, treba pristúpiť k zmene liečby.

Druhou molekulou so schválenou indikáciou na liečbu HS v Európskej únii je od 1. 5. 2023 sekukinumab – inhibítor IL-17A. Na Slovensku sa, zatiaľ, môže používať až po schválení výnimky ZP. Do tretice, Európska medicínska agentúra EMA (European Medicines Agency) začiatkom apríla 2024 schválila novú indikáciu pre bimekizumab, pre liečbu aktívnej stredne závažnej až závažnej HS u dospelých pacientov, ktorí neodpovedali adekvátne na konvenčnú systémovú liečbu. Bimekizumab je biologikum, ktoré priamo duálne a selektívne inhibuje interleukín 17A a 17F, ktoré indukujú produkciu cytokínov, chemokínov, antimikrobiálnych peptidov a metaloproteináz, ktoré sa podieľajú v zápalovej odpovedi pri HS. Odporúčaný dávkovací režim u dospelých pacientov je 320 mg každé 2 týždne po 16. týždeň liečby a následne 320 mg každé 4 týždne. Bezpečnosť a účinnosť bimekizumabu sa hodnotila v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách 3 fázy (BE HEARD I a BE HEARD II). Liečba bimekizumabom viedla ku klinicky relevantnému zlepšeniu aktivity ochorenia v porovnaní s placebom v 16. týždni liečby, s 50 % a väčším znížením celkového počtu abscesov a zapálených nodozít oproti východiskovému stavu, bez novotvorby abscesov alebo drenujúcich tunelov. Nástup pôsobenia bimekizumabu nastal už v 2. týždni liečby. Účinnosť bola preukázaná bez ohľadu na predchádzajúcu liečbu biologickou látkou a používanie systémových antibiotík vo východiskovom stave. V oboch štúdiách došlo u pacientov liečených bimekizumabom, oproti placebu, k výraznejšiemu zlepšeniu kvality života súvisiacej so zdravím v 16. týždni liečby a toto zlepšenie sa udržalo aj do 48. týždňa liečby.

V dostupnej literatúre máme izolované údaje o použití aj iných biologických liekov (anakinra – inhibítor IL1, golimumab – TNF-blokátor, guselkumab – inhibítor IL-23, ustekinumab – inhibítor IL 12/23, brodalumab – inhibítor IL-17RA). Aktuálne prebiehajú klinické skúšania účinnosti inhibítorov Janusových kináz JAK (Janus Kinase inhibitors) v terapii HS.

Z chirurgických metód využívaných pri HS sa v literatúre uvádza deroofing, t. j. odstránenie kožného krytu fistúl a abscesov s následným hojením per secundam. Ďalej je to excízia skalpelom, elektrochirugicky alebo pomocou CO₂ lasera, excízia šetriaca kožu v kombinácii s elektrochirugickým pilingom a fototermolýza folikulárnej jednotky Nd:YAG laserom.

Záver
Hidradenitis suppurativa je chronické, bolestivé a vyčerpávajúce zápalové ochorenie, spojené so systémovými prejavmi. S oneskoreným nástupom liečby rastie progresia ochorenia a riziko komplikácií. Príznaky HS nie sú len fyzickou záťažou, pacienti pociťujú stigmu: obávajú sa, alebo priamo zažívajú negatívne postoje a reakcie spoločnosti na ich symptómy. Ochorenie môže sprevádzať sociálna izolácia, nízka sebaúcta, pocit hanby, úzkosť, poruchy spánku, depresia či sexuálne dysfunkcie. Nové možnosti terapie preto predstavujú ďalší krok evolúcie v liečbe, ktorá presahuje horizonty dermatológie a môže výrazne zlepšiť kvalitu života pacientov.

Ivanková B, et al. Medziodborová spolupráca v manažmente pacienta s hidradenitis suppurativa. Dermatol prax, 2023;17(4):168–174
Vorčáková K, Péčová K, Madleňák M, Ballová A. Hidradenitis suppurativa – terapeutická výzva pre dermatológa. Dermatol. Prax, 2021; 15(2): 62–67
Walter A, Meissner M, Kaufmann R et al. Hidradenitis Suppurativa after radical surgery – long term follow up for recurrences and associated factors. Dermatol Surg.2018;44(10):1323–1331.
Liy-Wong C, Kim M, Kirkoian Y, et al. Hidradenitis Suppurativa in the Pediatric Population. An International, Multicenter, Retrospective, Cross-sectional Study of 481 Pediatric Patients. JAMA Dermatol. 2021;157(4):385–391.
Alikhan A, Sayed C, Alavi A, et al. Original Articles North American clinical management guidelines for hidradenitis suppurativa: A publication from the United States and Canadian Hidradenitis Suppurativa Foundations Part I: Diagnosis, evaluation, and the use of complementary and procedural management. J Am Dermatology. 2019;81:76–90
Zouboulis CC, Desai N, Emtestam L, et al. European S1 guideline for the treatment of hidradenitis suppurativa/acne inversa. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29(4):619–644.
Ivanková B, Baranová Z, Kampe T, Baloghová J. Hidradenitis suppurativa – diagnostická dilema v ambulncii onkológa. Onkologie 2023;17(5):363–368
Ivanková B, Kampe T, Baloghová J. Medziodborová spolupráca s dermatovenerológom – špecifiká manažmentu hidradenitis suppurativa v gynekologickej praxi. Ceska Gynekol 2024; 89(2):114–119
Garag A, Neuren E, Strunk A. Hidradenitis suppurativa Is Associated with Polycystic Ovary Syndrome: A Population-Based Analysis in the United States. Journal of Investigative Dermatology, 2018;138:1288–1292
Kimball AB, Jemec GBE, Yang M, et al. Assessing the validity, responsiveness and meaningfulness of the Hidradenitis suppurativa Clinical Response (HiSCR) as the clinical endpoint for hidradenitis suppurativa treatement. Br J Dermatol. 2014;171:1434–42
Fragaso NM, Masson R, Gillenwater TJ, Shi VY, Hsaio JL. Emerging treatments and clinical trail landscape for hidradenitis suppurativa part I: topical and systemic medical therapies. Dermatol Ther (Heidelb) 2023;13(8):1661–1697.
SPC Bimzelx 160 sol inj (pero napl.) 2×1 ml, dostupné na http://www.ema.europa.eu
Kimball et al. Bimekizumab in patients with moderate-to-severe hidradenitis suppurativa: 48-week efficacy and safety from BE HEARD I & II, two phase 3, randomized, double-blind, placebo controlled, multicenter studies. AAD 2023. S042.
Urbanček. S., Vorčáková. K. Aktuálna farmakoterapia hidradenitis suppurativa. Dermatol.prax, 2022;16(1):14–16.