ONKOLÓGIA
Máj 2019 / str. 13–14 / Ročník II.
Doc. MUDr. Daniel Pinďák, PhD.1, MUDr. Štefan Pörsök, PhD.2
1 Klinika chirugickej onkológie SZU a NOÚ, Bratislava
2 II. Onkologická klinika LFUK a NOÚ, Bratislava
Úvod
Karcinóm pankreasu je celosvetovo štvrtou najčastejšou príčinou úmrtia na zhubný nádor. U väčšiny pacientov sa ochorenie diagnostikuje v metastatickom štádiu, kedy sa medián prežitia pohybuje na hranici menej ako 5 mesiacov. Vyliečenie je možné len u malého percenta pacientov pri lokalizovanej forme ochorenia. Základom a jedinou formou terapie s kuratívnym potenciálom je chirurgická liečba – resekcia.
Tá je technicky možná a indikovaná len u selektovaných pacientov vo včasných fázach ochorenia. Napriek faktu, že chirurgia karcinómu pankreasu prešla za posledné desaťročia zásadnými zmenami, jej dlhodobé výsledky ostávajú alarmujúce s mediánom prežitia na hranici 20 mesiacov. Zlepšenie tejto situácie sa očakáva hlavne vo včasnej diagnostike a využití multimodálnej liečby. Liečba komplikácií v paliácii pacienta s lokálne pokročilým neresekabilným alebo metastatickým karcinómom pankreasu sa stala doménou intervenčnej endoskopie a rádiológie.
Chirurgická intervencia sa v tejto situácii indikuje veľmi zriedka, väčšinou pri zlyhaní, komplikáciách alebo nedostupnosti intervenčnej liečby. Nasledujúci text sa preto bude výhradne venovať chirurgickej liečbe lokalizovaného ochorenia.
Kľúčovým rozhodnutím v liečbe je zhodnotenie technickej resekability nádoru. Preto je pre chirurga nevyhnutným stagingovým vyšetrením trojfázové CT vyšetrenie hrudníka, brucha a panvy. Ako jednoznačne neresekabilný stav sa hodnotí prítomnosť vzdialených metastáz a postihnutie lymfatických uzlín mimo spádovú drenáž. Podľa vzťahu k cievnym štruktúram sa definuje samotný nález na pankrease ako resekabilný, hranične resekabilný alebo neresekabilný (Tab.1).
Nakoľko je karcinóm pankreasu ochorením vyššieho veku, okrem anatomickej definície je pred zvažovaním chirurgickej intervencie potrebné zhodnotiť aj biologické charakteristiky nádoru a pacienta. To je dôvodom, prečo sa v posledných rokoch začína hodnotiť resekabilita aj z pohľadu veku, pridružených ochorení pacienta, rovnako sa zohľadňuje výška sérovej hladiny onkomarkeru Ca 19-9.
Cieľom chirurgickej liečby je kompletné odstránenie nádoru s dosiahnutím histologicky negatívnych resekčných okrajov, teda R0 resekcia. Rozsah chirurgickej resekcie závisí od lokalizácie nádoru. Pri lokalizácii v hlave pankreasu je štandardom cefalická duodenopankreatektómia s lymfadenektómiou peripankreatických uzlín a uzlín z ligamentum hepatoduodenale (skupín 5, 6, 8a, 12b1, 12b2, 12c, 13a, 13 b, 14a, 14 b, 17a 17 b, podľa japonskej klasifikácie).
Pri lokalizácii v tele a chvoste pankreasu je štandardom pankreatosplenektómia s odstránením peripankreatických uzlín (skupín 10, 11, 18 a pri lokalizácii v tele aj s odstránením uzlín skupiny 9). S cieľom zvýšenia počtu radikálnych resekcií sa odporúča použitie techniky radikálnej antegrádnej modulárnej pankreatosplenektómie (RAMPS) s pridaním resekcie Gerrotovej fascie, nadobličky alebo ľavostrannej nefrektómie podľa módu operácie. Napriek radikálnej chirurgickej liečbe dochádza u značného percenta pacientov k včasnej lokálnej a/alebo vzdialenej recidíve tohto agresívneho ochorenia.
Preto u každého pacienta po radikálnej operácii je indikovaná adjuvantná liečba, vrátane štádia T1N0. Donedávna štandardne podávanými liekmi boli gemcitabín a 5-fluorouracil (5-FU) v trvaní 6 mesiacov, na základe dôkazu signifikantne lepšieho bezchorobného prežívania a lepšieho celkového prežívania (22 m. v. 20 m.) podľa štúdie CONKO-001. Následne štúdia ESPAC-1 dokázala zlepšené celkové prežívanie (19 m. v. 14 m.) pri použití 5-FU oproti BSC (najlepšia podporná liečba).
Štúdie ESPAC-3 a RTOG-9704 potvrdili rovnakú efektivitu gemcitabínu a 5-FU. Použitie rádioterapie v adjuvantnej intencii je kontroverzné. Napriek viacerým výhradám voči spomenutým štúdiám faktom ostáva, že aj pri použití adjuvancie po radikálnej operácii je medián prežívania menej ako 22 mesiacov. V roku 2017 publikované výsledky štúdie ESPAC-4 ako prvej preukázali superioritu kombinovaného režimu gemcitabín+kapecitabín oproti dovtedy štandardne podávanému gemcitabínu. Podaním tejto kombinácie bolo signifikantne zlepšené celkové prežívanie (28 v. 25,5 mesiaca, p = 0,032).
Najväčší prielom však priniesli výsledky štúdie PRODIGE-24, ktoré potvrdili signifikantne dlhší medián bezchorobného prežívania (21,6 m. v. 12,8 m.) a celkového prežívania (54,4 m. v. 35 m.) pri podávaní kombinovaného režimu oxaliplatina+irinotekan+5-FU v porovnaní s gemcitabínom. Táto kombinácia však nesie so sebou riziko vyššieho percenta nežiaducich účinkov, preto je podávaná pacientom so zachovaným výborným výkonnostným stavom po radikálnej operácii. Pre pacientov nespĺňajúcich toto kritérium je indikovaný menej agresívny režim gemcitabín+ kapecitabín, prípadne gemcitabín v monoterapii. V prípade pacientov so zlým výkonnostným stavom adjuvantná liečba nie je indikovaná.
Výber typu adjuvantnej liečby je teda individuálny a závisí od charakteristík pacienta a predpokladanej toxicity liečby. Napriek použitiu adjuvantnej liečby dosahované výsledky nie sú optimálne, a preto sa čoraz častejšie objavuje myšlienka, že aj lokalizovaný, resekabilný karcinóm pankreasu je od svojho počiatku systémové ochorenie, ktoré môže byť ovplyvnené len systémovou liečbou. S cieľom preukázania efektivity neoadjuvantnej alebo perioperačnej liečby v súčasnosti prebieha niekoľko klinických štúdií.
Aktuálne sa v tejto indikácii skúšajú chemoterapeutické režimy, ktoré preukázali vyššie percento objektívnych odpovedí v IV. klinickom štádiu – FOLFORINOX a gemcitabín+nab-paklitaxel. Hranične resekabilný nádor je z pohľadu chirurga definovaný objektívnymi rádiografickými kritériami, ktoré sú uvedené v Tabuľke 1. Anatomicky definovaný hranične resekabilný nález často vyžaduje ako súčasť pankreatektómie aj cievnu resekciu a rekonštrukciu. Posledné publikované dáta však potvrdzujú u pacientov s potrebou resekcie SMV/PV, iniciálne indikovaných na chirurgickú liečbu, zvýšené riziko pooperačnej mortality, počtu R1/R2 resekcií a horšie celkové 5-ročné prežívanie.
To isté sa potvrdilo u pacientov s potrebou arteriálnej resekcie. V súčasnosti u pacientov s anatomicky definovaným hranične resekabilným nálezom nie je definovaný štandardný postup. Odporúča sa zaradenie pacienta do klinickej štúdie. Viaceré odporúčania na liečbu sa zhodujú väčšinou v tom, že neodporúčajú resekciu ako iniciálnu liečbu, ale použitie neoadjuvantnej liečby v centre so skúsenosťami s liečbou pankreatického karcinómu. Na zhodnotenie efektu použitia neoadjuvantnej chemoterapie bolo realizovaných viacero retrospektívnych štúdií, avšak pre rôzne definovanie hraničnej resekability a rôzne druhy použitej chemoterapie ich interpretácia a porovnávanie sú veľmi ťažké.
Napriek tomu však rastúce počty dát podporujú výhody podania neoadjuvantnej liečby s dosahovanou resekabilitou 60–80%, s 80–90% počtom R0 resekcií a s mediánom prežívania 20–30 mesiacov, čo sú výsledky porovnateľné s výsledkami iniciálne operovaných resekabilných nádorov. Druh chemoterapie nie je definovaný, testuje sa FOLFORINOX a gemcitabín/nab-paklitaxel. Chirurgická revízia po neoadjuvantnej liečbe sa odporúča len u pacientov v dobrom klinickom stave, bez dôkazu lokálnej či vzdialenej progresie, aj napriek tomu, ak nedochádza k objektívnej rádiologickej odpovedi.
Sledovanie po resekcii s cieľom včasnej detekcie recidívy nie je štandardizované, lebo nebol potvrdený jeho benefit. Je to preto, lebo včasná detekcia asymptomatickej recidívy pankreatického karcinómu nevedie k lepším výsledkom vzhľadom na limitované možnosti terapeutických intervencií pri recidivujúcom pankreatickom karcinóme.
Záver
Záverom ostáva konštatovať, že chirurgická resekcia v liečbe karcinómu pankreasu predstavuje jedinú kuratívnu metódu liečby. Napriek zlepšeniu chirurgických techník a pooperačnej starostlivosti, ktoré viedli ku zníženiu morbidity a mortality, sa tieto pokroky zásadne neodrazili v prežívaní pacientov, ktoré ostáva u radikálne resekovaných pacientov stále alarmujúce. Zlepšenie tejto situácie sa očakáva najmä v zlepšení prevencie, včasnej diagnostiky a hlavne systémovej liečby pri lokalizovanom ochorení a to tak v adjuvantnej, neoadjuvantnej, ako aj v perioperačnej forme.
Osobitým problémom na Slovensku ostáva dostupnosť endosonograficky vedenej biopsie lokalizovaných lézií pankreasu, ktorá je predpokladom použitia neoadjuvantnej systémovej liečby u resekabilných a hranične resekabilných pacientov a rovnako je obyčajne podmienkou zaradenia pacienta do štúdií, čo je jediná cesta, ako v budúcnosti zlepšiť výsledky liečby pankreatického karcinómu.
Tabuľka 1 – Anatomicky definované kritériá resekability.
| Arteriálny sytém | Venózny systém | |
| Resekabilný | -Bez kontaktu tumoru s arteriálnym systémom (CA, SMA, CHA) | -Bez kontaktu s venóznym systémom (SMV a PV) alebo kontakt < 180 ° bez nepravidelnosti stien cievy |
| Hranične resekabilný | -Kontakt s CHA s možnosťou bezpečnej resekcie a rekonštrukcie -Kontakt so SMA <180° -Prítomnosť variantnej anatómie+kontakt na tieto cievy -V prípade tumoru tela a chvostu -Kontakt s CA <180° -Kontakt s CA >180°bez postihnutia Ao, intaktná gastroduodenálna artéria | -Kontakt so SMV alebo PV > 180°, alebo < 180° s nepravidelnosťou steny cievy, alebo trombózou, ale nález umožňuje bezpečnú resekciu a rekonštrukciu -Kontakt s VCI |
| Neresekabilný | -Kontakt s SMA > 180° -Kontakt s CA > 180° -Kontakt s prvou jejunálnou artériou z SMA V prípade tumoru tela a chvostu -Kontakt s SMA a CA -Kontakt s CA a Ao | -Nerekonštruovateľná infiltrácia SMV/PV -Kontakt s prvou jejunálnou vénou drénujúcou do SMV V prípade tumoru tela a chvostu -Nerekonštruovatelná infiltrácia SMV/PV |
| CA | truncus coeliacus |
| SMA | arteria mesenterica superior |
| CHA | arteria hepatica communis |
| SMV | vena mesenterica superior |
| VP | vena portae |
| Ao | aorta |
| VCI | vena cava inferior |
Referencie:
- Malvezzi M • Bertuccio P • Levi F • et al.
European cancer mortality predictions for the year 2014.
Ann Oncol 2014; 25: 1650–1656.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Ducreux M • Caramella C • Hollebecque A • et al.
Cancer of the pancreas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.
Annals of Oncology 2015; 26(Suppl 5): 56–68.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Tempero MA • Behrman S • Ben-Josef E.
2017. Pancreatic adenocarcinoma. Version 2.2017.
National comprehensive cancer network. [Online] 27. 4. 2017. Dostupné na: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Tol J A • Gouma DJ • Bassi C • et al.
Definition of a standard lymphadenectomy in surgery for pancreatic ductal adenocarcinoma: A consensus statement by the International Study Group on Pancreatic Surgery (ISGPS).
Surgery 2014; 156.3: 591–600.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Strasberg SM • Linehan DC • Hawkins WG.
Radical antegrade modular pancreatosplenectomy procedure for adenocarcinoma of the body and tail of the pancreas: Ability to obtain negative tangential margins.
J Am Coll Surg 2007; 204(2): 244–249. Dostupné na: doi:10.1016/j.jamcollsurg.2006. 11. 002.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Oettle H • Neuhaus P • Hochhaus A.
Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer: the CONKO-001 randomized trial.
JAMA 2013; 310: 1473–1481.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Neoptolemos JP • Stocken DD • Friess H • et al.
European Study Group for Pancreatic Cancer. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer.
N Engl J Med 2004; 350: 1200–1210.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Neoptolemos JP • Stocken DD • Bassi C • et al.
Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection: a randomized controlled trial.
JAMA 2010; 304: 1073–1081.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Regine WF • Winter KA • Abrams R.
Fluorouracil-based chemoradiation with either gemcitabine or fluorouracil chemotherapy after resection of pancreatic adenocarcinoma: 5-year analysis of the U.S. Intergroup/RTOG 9704 phase III trial.
Ann Surg Oncol 2011; 18: 1319–1326.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Liao WC • Chien KL • Lin YL • et al.
Adjuvant treatments for resected pancreatic adenocarcinoma: a systematic review and network meta-analysis.
Lancet Oncol 2013; 14: 1095–1103.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Neoptolemos JP • Palmer DH • Ghaneh P • et al.
Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial.
Lancet 2017; 389.10073: 1011–1024.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Giovinazzo F • Turri G • Katz MH • et al.
Meta-analysis of benefits of portal-superior mesenteric vein resection in pancreatic resection for ductal adenocarcinoma.
Br J Surg 2016; 103: 179–191.
Článok v PDF • Študovňa Google - Mollberg N • Rahbari NN • Koch M
Arterial resection during pancreatectomy for pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis.
Ann Surg 2011; 254: 882–893.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Lutfi W • Talamonti MS • Kantor O • et al.
Perioperative chemotherapy is associated with a survival advantage in early stage adenocarcinoma of the pancreatic head.
Surgery 2016; 160: 714–724.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Mokdad AA • Minter RM • Zhu H • et al.
Neoadjuvant therapy followed by resection versus upfront resection for resectable pancreatic cancer: a propensity score matched analysis.
J Clin Oncol 2016; 35: 515–522.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Rose JB • Rocha FG • Alseidi A.
Extended neoadjuvant chemotherapy for borderline resectable pancreatic cancer demonstrates promising postoperative outcomes and survival.
Ann Surg Oncol 2014; 21: 1530–1537.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Shubert CR • Bergquist JR • Groeschl RT • et al.
Overall survival is increased among stage III pancreatic adenocarcinoma patients receiving neoadjuvant chemotherapy compared to surgery first and adjuvant chemotherapy: An intention to treat analysis of the National Cancer Database.
Surgery 2016; 160: 1080–1096.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Verma V • Li J • Lin C.
Neoadjuvant therapy for pancreatic cancer: systematic review of postoperative morbidity, mortality, and complications.
Am J Clin Oncol 2016; 39: 302–313.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Conroy T • Hammel P • Hebbar M • et al.
FOLFIRINOX or Gemcitabin as adjuvant therapy for pancreatic cancer.
N Engl J Med 2018; 379: 2395–2406
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google