PNEUMOLÓGIA – IMUNOALERGOLÓGIA
Február 2021 / str. 04–14 / Ročník II.
MUDr. Dana Lauková, PhD.
PaF ambulancia Internej kliniky, FN Nitra
Úvod
Inhalačné kortikoidy mali a stále majú v liečbe CHOCHP (chronická obštrukčná choroba pľúc) dôležité postavenie. Postupne sa klinickými štúdiami zisťuje, u koho je vhodné ich indikovať. Liečba ICS by nemala byť paušalizovaná. Nemalo by dôjsť k ich nadužívaniu, aby sme predišli nežiaducim komplikáciám pri ich používaní u pacientov s CHOCHP. V minulosti liečba ICS bola indikovaná spolu s dlhodobo pôsobiacimi β2 antagonistami (LABA), ktoré majú kvalitný bronchodilatačný účinok. Dnes je jej hlavnou úlohou zvládnuť určité exacerbácie CHOCHP, resp. ju indikovať pri určitom fenotype CHOCHP.
CHOCHP
CHOCHP je charakterizovaná obmedzením prietoku vzduchu dýchacími cestami, dynamickou hyperinfláciou až deštrukciou pľúcneho parenchýmu. U nedostatočne liečenej, nepoznanej CHOCHP dochádza k postupnému progresívnemu poklesu pľúcnych funkcií najmä vplyvom exacerbácií. Charakteristickými príznakmi CHOCHP sú dýchavica, kašeľ, zvýšená produkcia spúta, tieseň na hrudníku až piskoty pri zahlienení. Kvantita a intenzita symptómov, ich variabilita sa mení počas dňa a je pre každého pacienta s CHOCHP individuálna.
Symptómy u pacientov s CHOCHP sa vyskytujú v zdanlivo menej zaťažujúcich častí dňa. Popisujú ich v noci, ráno po prebudení a pri štarte bežných aktivít. Pacientov s CHOCHP limitujú v bežných denných aktivitách, pričom klesá ich kvalita života.
Liečba CHOCHP je postavená najmä na podávaní inhalačných bronchodilatancií. Globálna iniciatíva pre CHOCHP (GOLD) odporúča liečiť CHOCHP pomocou LAMA (long-acting muscarinic antagonist, dlhodobo pôsobiaci muskarínový antagonista) samostatne (monoterapia) alebo v kombinácii s LABA (long-acting β2 antagonist, dlhodobo pôsobiaci β2 antagonista) dlhodobo v stabilizovanom období aj u pacientov s ťažkým alebo veľmi ťažkým stupňom CHOCHP a vysokým rizikom exacerbácie CHOCHP.(1) Navyše exacerbácie CHOCHP spôsobujú zhoršovanie obštrukcie dýchacích ciest s vysokou pravdepodobnosťou vzniku extrapulmonálnych komplikácií. Preto je potrebné individuálne hodnotiť jednotlivé exacerbácie CHOCHP a indikovať ich správnu liečbu.
Do úvahy po adekvátnom prehodnotení stratifikácie v liečbe CHOCHP pripadajú do úvahy aj inhalačné kortikosteroidy. CHOCHP charakterizuje progresívny vývoj obštrukcie dýchacích ciest, ktorá nie je úplne reverzibilná a asociuje sa s abnormálnou zápalovou odpoveďou prebiehajúcou v dýchacích cestách ako odpoveď na rôzne partikulárne a plynové noxy. CHOCHP je heterogénne ochorenie.
Prejavuje sa limitáciou prietoku v dýchacích cestách, ktorá sa identifikuje spirometricky. Diagnostika CHOCHP je postavená na klinickom a funkčnom hodnotení. CHOCHP sa prejavuje redukciou expiračného prietoku, ktorá vzniká ako komplex interakcií abnormálnej respiračnej mechaniky, vrátane periférnej obštrukcie dýchacích ciest, redukciou pľúcnej elasticity.
Patofyziologickou črtou CHOCHP je neschopnosť ďalej zvyšovať expiračný prietok pre daný objem pľúc napriek zvyšovaniu expiračného úsilia. Vedie k tzv. air trappingu a pľúcnej hyperinflácii, ktoré zmenšujú inspiračnú kapacitu korešpondujúcu so zvýšením funkčnej reziduálnej kapacity (dynamická hyperinflácia), najmä počas záťaže. Tým sa zhoršuje dyspnoe a limituje sa kapacita záťaže (napríklad pri supinačnej pozícii).
Kľudová aj dynamická hyperinflácia sa lepšie odrážajú v symptomatike CHOCHP a zvládaní námahy po podaní bronchodilatancia, než v spirometricky zaznamenanej redukcii maximálneho expiračného prietoku. Hyperinflácia je hlavným klinickým následkom u pacientov s CHOCHP a redukovanie pľúcnej hyperinflácie derivuje benefit bez ohľadu na stupeň CHOCHP. Hyperinflácia vedie k zhoršovaniu dyspnoe, redukcii kapacity námahy (jej rezervy), k alterácii funkcie srdca a výmeny dýchacích plynov, zanecháva negatívne následky na kvalite života, zhoršuje mortalitu pacientov s CHOCHP.
Počas záťaže môže hyperinflácia spôsobiť funkčnú slabosť dýchacích svalov, zvýšiť respiračné úsilie s narušením kardiovaskulárnych funkcií. Tým vplýva na zvládanie každodennej aktivity. Dynamická hyperinflácia sa prejavuje aj u pacientov s miernym funkčným postihnutím. Už vtedy sa proinflamačné cytokíny podieľajú na systémovom zápale a štrukturálnej remodelácii dýchacích ciest u pacientov s CHOCHP. Forsírovaný (úsilný) expiračný objem dosiahnutý za prvú sekundu (FEV1) pri úsilnom výdychu je nezávislý prediktor morbidity a mortality pacientov s CHOCHP. Do roku 2014 GOLD klasifikovala jednotlivé stupne CHOCHP podľa funkčného pľúcneho postihnutia realizáciou spirometrie (Obr. 1).
Obrázok 1 – Klasifikácia CHOCHP podľa stupňa obštrukcie verifikovanej spirometricky (skratka NH = náležitá hodnota).
CHOCHP GOLD 1–4
Spirometria a stupeň obštrukcie
(FEV1/FVC pod 0,70=70%)
GOLD 1 – mierna obštrukcia – FEV1 > alebo = 80% NH
GOLD 2 – stredná obštrukcia – FEV1 50–80% NH
GOLD 3 – ťažká obštrukcia – FEV1 30–50% NH
GOLD 4 – veľmi ťažká obštrukcia – FEV1 pod 30% NH
Samotné FEV1 je dôležité poznať, no treba identifikovať aj iné črty CHOCHP, ako sú dyspnoe (najmä počas záťaže), kapacitu záťaže, exacerbácie CHOCHP a hyperinfláciu. Tieto ostatné určujú predikciu mortality CHOCHP.
Zmena taktiky v liečbe CHOCHP
Na podklade výsledkov viacerých štúdií v roku 2014 zmenila GOLD 2014 stratégiu klasifikácie a liečby CHOCHP (Obr. 2,3) s prihliadnutím na exacerbácie (Obr. 4,5) a symptomatiku pacienta s CHOCHP hodnotenú dotazníkmi mMRC (Obr. 6), CAT (Obr. 7) alebo CCQ (Obr. 8).
Obrázok 2 – Klasifikácia CHOCHP podľa GOLD 2014 na základe kritérií.
CHOCHP GOLD 2014
Spirometria a stupeň obštrukcie
(FEV1/FVC pod 0,70=70%)
GOLD 1 – miera obštrukcia – FEV1 > alebo = 80% NH
GOLD 2 – stredná obštrukcia – FEV1 50–80% NH
GOLD 3 – ťažká obštrukcia – FEV1 30–50% NH
GOLD 4 – veľmi ťažká obštrukcia – FEV1 pod 30% NH
EXACERBÁCIE CHOCHP
Stredné ťažké: 0–1 (GOLD A, B)
2 a viac za posledný rok (GOLD C, D)
ťažké: 0 (GOLD A, B)
1 a viac za posledný rok (GOLD C, D)
DOTAZNÍKY: mMRC 0–1 (GOLD A, C) 2 a viac (GOLD B, D)
CAT do 10 vrátane (GOLD A, C) nad 10 (GOLD B, D)
CCQ do 1,5 vrátane (GOLD A, C) nad 1,5 (GOLD B, D)
Obrázok 3 – Stratifikácia CHOCHP podľa GOLD 2014.
Obrázok 4 – Hodnotenie stupňa GOLD 2014 podľa exacerbácií CHOCHP.
CHRONICKÁ OBŠTRUKČNÁ CHOROBA PĽÚC
EXACERBÁCIE
■ stredne ťažké exacerbácie CHOCHP:
■ ak 0–1 / rok = GOLD A, B
■ ak 2 a viac = GOLD C, D
■ ťažké exacerbácie CHOCHP:
■ ak 0 = GOLD A, B
■ ak 1 a viac = GOLD C, D
Obrázok 5 – Kritériá ťažkej exacerbácie CHOCHP.
CHRONICKÁ OBŠTRUKČNÁ CHOROBA PĽÚC
EXACERBÁCIE
■ Ťažká exacerbácia – stačí splnenie jedného kritéria
- zmena vedomia (spavosť, zmätenosť kontra agitovanosť, nepokoj)
- dychová frekvencia nad 25/min.
- tepová frekvencia nad 110/min.
- pokles PEF pod 100L/min.
- pokles FEV1 pod 1,0L/min.
Ťažká exacerbácia pri dekompenzácii komorbidít spôsobuje až život ohrozujúcu exacerbáciu (indikácia na JIS a OAIM, zahájenie ventilačnej podpory – neinvazívnej alebo invazívnej)
Obrázok 6 – Dotazník MMRC (Modified Medical Research Council).
MMRC (MODIFIED MEDICAL RESEARCH COUNCIL)
| 1 | Mám dýchavicu pri náročnom cvičení. Okopávanie záhrady, kosenie trávy, rýľovanie. |
| 2 | Mám dýchavicu, keď sa ponáhľam alebo idem do mierneho kopca. Prvé poschodie, ponáhľanie sa na autobus. |
| 3 | Chodím pomalšie než väčšina mojich rovesníkov po rovine pre dýchavicu / Musím zastať pri chôdzi vlastným tempom po rovine. Neudržím tempo na prechádzke po rovine s rovesníkmi. |
| 4 | Dýchavica po 100 metroch po rovine. Musím zastať po niekoľkých minútach po rovine. Často oddychujem pri bežnej pomalej prechádzke. |
| 5 | Som dýchavičný, bojím sa vyjsť z domu, dyspnoe. Pri obliekaní dýchavica pri bežnej námahe, musia mi pomáhať. |
Obrázok 7 – Dotazník CAT (COPD Assessment Test).
CAT (COPD ASSESSMENT TEST)
Obrázok 8 – Dotazník CCQ (Clinical COPD Questionnaire).
CCQ (CLINICAL COPD QUESTIONNAIRE)
Tabuľka 9 – Klinické prejavy a parametre zohrávajúce úlohu v modifikácii liečby CHOCHP.(53)
Klinické charakteristiky alebo parametre vedúce symptómY k zmene liečby CHOCHP
| Klinické charakteristiky alebo parametre | Hodnotenia |
| Neadekvátna odpoveď na iniciálnu liečbu | CAT skóre viac ako 2 Nedostatočná úľava symptómov vnímaná pacientom alebo lekárom Zmeny zhoršenia dýchania – Zmeny schopnosti byť aktívny – Kvalita spánku – Objektívne hodnotenie snahy o zlepšenie |
| Zvyšovanie používania záchrannej liečby | Nezlepšené, zvyšujúce sa používanie SABA, SAMA Napr. viac ako 6 vdychov/deň (salbutamol) |
| Hospitalizácia | Každá jedna hospitalizácia pre CHOCHP alebo jej komplikácie |
| Zhoršenie príznakov | Zhoršenie príznakov CHOCHP v klinickom hodnotení, zhoršenia príznakov a celkového klinického stavu v čase |
| Suboptimálna kontrola príznakov počas dňa | Príznaky CHOCHP v noci, včas ráno a/alebo počas dňa |
| Suboptimálna kontrola CHOCHP | Individualizovaná liečba nedosahuje stabilizáciu CHOCHP – CAT/CCQ skóre – Stupeň dyspnoe – Používanie záchrannej liečby – Úroveň možnej fyzickej aktivity – Farba spúta počas dňa |
| Exacerbácie | Vznik exacerbácie alebo hospitalizácia pri iniciovanej liečbe |
| Redukcia pľúcnych funkcií (v kombinácii s inými meraniami klinického zhoršenia) | Redukcia FEV1 spojená so zhoršením stupňa CHOCHP, symptómov, frekvencie exacerbácií, zhoršenie tolerancie námahy alebo komorbidity pri CHOCHP |
Pri liečbe pacienta s CHOCHP sa do popredia dostala dlhodobo pôsobiaca bronchodilatačná liečba, ktorá výrazne redukuje symptomatiku CHOCHP a zabraňuje vzniku jej exacerbácií. Liečba inhalačnými kortikoidmi sa zamerala na liečbu CHOCHP s exacerbáciami v štádiu C a D. Exacerbácie CHOCHP sú kľúčové pri progresii samotného ochorenia. Preto je dôležité im predchádzať, ako liečiť ich časté frekvencie, ak je liečba CHOCHP nedostatočná.
Tým môže zhoršiť aj funkciu kardiovaskulárneho systému, s ktorým je dýchací systém úzko prepojený, a môže vzniknúť bludný kruh patofyziologických mechanizmov. Prvoradé je nastavenie liečby CHOCHP tak, aby k exacerbáciám nedošlo. Preto sa mnohé ďalšie štúdie zamerali na dosiahnutie tohto cieľa.
Vyhodnotením ex post výsledkov štúdií ISOLDE a neskôr TORCH sa zistilo, že ICS majú svoje dôležité miesto v prevencii a liečbe exacerbácií CHOCHP aj v kombinácii s LABA. (3,4) Už v štúdiách ISOLDE a UPLIFT pri podávaní krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií 400 μg salbutamolu a 80 μg ipratropia dosiahla štatisticky významná bronchodilatačná odpoveď. Pozoroval sa vzostup FEV1 o viac ako 500 ml.(3,4) Bronchodilatačná liečba má signifikantne lepší účinok na malé dýchacie cesty s následným zlepšením FVC, a tým aj na statickú a dynamickú hyperinfláciu.(47–51)
K zvýšeniu pľúcnych funkcií a stabilizácii symptomatiky dochádza vplyvom duálnej bronchodilatačnej liečby v porovnaní s monokompenentom LABA alebo LAMA. Duálna bronchodilatačná liečba redukuje frekvenciu exacerbácií v porovnaní s LABA/ICS. Aplikáciou jedenkrát denne sa signifikantne zvyšuje adherencia k liečbe, čo tiež vedie k redukcii exacerbácií, a tým aj k zníženiu využívania zdravotného systému a ceny liečby.
Na základe dôkazov efektívnosti duálnej bronchodilatačnej liečby v správe GOLD v roku 2017 s dôrazom na faktory symptomatiky a frekvencie a typ exacerbácií sa odporučilo eskalovať duálnu bronchodilatačnú liečbu v skupine B (časté symptómy, ale nízke riziko exacerbácie), ak dýchavica zotrváva na monoterapii. Ak sú problémy s dýchaním ťažšie, tak duálna bronchodilatácia sa indikuje iniciálne. GOLD 2017 v skupine C (málo symptómov, ale vysoké riziko exacerbácií) s perzistenciou exacerbácií napriek liečbe LAMA odporúča využiť benefit duálnej bronchodilatácie. V skupine D podľa GOLD 2017 (veľa symptómov a vysoké riziko) je indikovaná iniciálne duálna bronchodilatácia.(47,54)
Stratégia využitia bronchodilatačnej liečby v prospech pacienta s CHOCHP sa využíva i naďalej. Aj podľa GOLD 2021 sa stala duálna bronchodilatačná liečba metódou voľby už od skupiny B.
Voľba konkrétnej bronchodilatačnej liečby je individuálna, závisí od viacerých faktorov. Vlastnosti partikúl inhalačných liekov, ako aj komplexné vlastnosti aerosólu, dostatočne vyvinutý a načasovaný inspiračný prietok so správnym výberom inhalátora (inhalačného systému) majú vplyv na konečný bronchodilatačný efekt(23) a stabilizáciu CHOCHP.
Dôvody na zmenu v liečbe CHOCHP sú viaceré. Pacient nemusí dostatočne reagovať na iniciálnu liečbu s pretrvávaním alebo zhoršením symptomatiky, ktorú pacient popisuje počas dňa alebo a/aj v noci verbálne alebo testami zameranými na príznaky CHOCHP (mMRC na Obr. 6, CCQ na Obr. 8, CAT na Obr. 7). Môže si zvyšovať dávky záchrannej inhalačnej liečby (SABA, SAMA, SABA/SAMA). Exacerbácia CHOCHP liečená formou aj jedinej hospitalizácie sa považuje za dostatočný dôvod na zmenu taktiky v liečbe CHOCHP. Treba pátrať aj po „ambulantnom” prekonaní dvoch a viac exacerbácií CHOCHP. Takisto pokles funkcií pľúc (najmä FEV1) musíme prehodnotiť s klinickým stavom pacienta.
Úloha kombinovanej bronchodilatačnej liečby v prevencii exacerbácií CHOCHP
Kombinovaná bronchodilatačná liečba je aj podľa GOLD 2021 kľúčová v liečbe CHOCHP, najmä u pacientov s dennými či nočnými symptómami. Silný synergický bronchorelaxačný účinok LAMA a LABA s dokázaným vplyvom na pľúcne funkcie (najmä na stredné a malé dýchacie cesty) sa odzrkadlil v redukcii symptomatiky CHOCHP.(22) Ak sa dosiahne ústup symptomatiky CHOCHP, zníži sa riziko vzniku exacerbácie. Tieto benefity ponúka bronchodilatačná liečba vo voľnej alebo fixnej kombinácii.
Muskarínové receptory a β2- adrenoceptory sú lokalizované v dýchacích cestách na hladkom svalstve, pričom bronchodilatanciá spôsobujú priamo (LABA) alebo nepriamo (LAMA) relaxáciu hladkej svaloviny. Bronchodilatácia nastáva buď inhibíciou acetylcholínu cestou muskarínových M3 receptorov na hladkej svalovine dýchacích ciest alebo stimuláciou β2-adrenoceptorov β2-agonistami. Ich interakciou sa môže dosiahnuť maximalizácia bronchodilatačnej odpovede, prípadne aj zvýšením ich dávky.(24) β2 –agonisti môžu amplifikovať relaxáciu bronchiálnej hladkej svaloviny priamo indukovanú muskarínovými antagonistami pri zníženom uvoľnení acetylcholínu cestou modulácie cholínergnej neurotransmisie.
Muskarínoví antagonisti zosiľňujú Β2-agonistom stimulovanú bronchodilatáciu s redukovaním bronchokonstrikčného účinku acetylcholínu v preklinických modeloch.(24) Tieto demonštrovali synergický účinok bronchoprotekcie in vivo v preklinických modeloch so špecifickými kombináciami LAMA/LABA vo výskume, či už s tiotrópiom a olodaterolom,(25,26) indakaterolom a glykopyróniom.(27) Dôležitým faktorom je aj podanie LABA a LAMA, buď vo forme voľnej alebo fixnej kombinácie.
Je málo štúdií, ktoré skúmali ich voľnú kombináciu. Skúmala sa napríklad kombinácia formoterolu a tiotrópia verzus samé tiotrópium. Štúdie zistili benefit tejto kombinácie aj pre vzostup FEV1 a redukciu exacerbácií,(28–31) ďalšie poukázali na zvýšenie pľúcnych funkcií,(32–34) signifikantné zlepšenie skóre symptómov,(33,34) redukciu použitia záchrannej liečby.(33–36) Fixná duálna bronchodilatačná liečba dáva možnosť zlepšenia sledovaných charakteristík a naviac zvyšuje spoluprácu pacienta, adherenciu pacienta k liečbe v porovnaní s voľnou kombináciou.
Regulačná stratégia sa tu zakladá na farmakodynamických alebo farmakokinetických interakciách, ktoré môžu nastať medzi molekulami, no musí sa zabezpečiť bezpečnostný profil kombinácie.(37,38) Takto máme možnosť použiť v klinickej praxi viaceré fixné kombinácie, napríklad formoterol/aklidinium, formoterol/glykopyrolát, indakaterol/glykopyrónium, olodaterol/tiotrópium, vilanterol/umeklidínium.
Prebehli mnohé klinické štúdie, zamerané na ich účinnosť, bezpečnosť, exacerbácie zvládanie námahy, dyspnoe, ale aj kardiálnu bezpečnosť. Pľúcna hyperinflácia, ktorá je dominantná pri CHOCHP, pôsobí viacerými patologickými mechanizmami na fungovanie kardiovaskulárneho systému.
Preto je dôležité u pacientov s CHOCHP voliť takú inhalačnú bronchodilatačnú liečbu, ktorá čo najefektívnejšie navodí tzv. farmakologickú volum redukciu – zmierni pľúcnu hyperinfláciu. Práve fixná kombinácia LABA/LAMA je z tohto pohľadu momentálne najúčinnejšou stratégiou pre väčšinu pacientov s CHOCHP. Napríklad, v porovnaní s monokomponentmi viedla duálna liečba tiotrópiom/olodaterolom k signifikantnému a klinicky významnému poklesu funkčnej reziduálnej kapacity pľúc aj reziduálneho objemu.(39)
Popri statickej hyperinflácii má duálna liečba priaznivý efekt aj na dynamickú zložku, ktorá sa zvýrazňuje počas záťaže.(40,41) Veľmi zaujímavé sú aj dôkazy o tom, ako sa vplyv na pľúcne funkcie prejaví v zlepšení parametrov činnosti srdca. Spomínaná deflácia pľúc vďaka fixnej kombinácii LABA/LAMA viedla k významnému zvýšeniu end-diastolického objemu a vývrhového objemu ľavej komory, ktoré boli stanovené vyšetrením magnetickou rezonanciou.(42)
Napriek skupinovému efektu založenému na farmakodynamickom účinku fixných kombinácií LABA/LAMA existujú z pohľadu účinnosti a bezpečnosti rozdiely medzi jednotlivými zástupcami používanými v klinickej praxi. Na základe sieťovej metaanalýzy 22 klinických štúdií preukázala fixná kombinácia tiotrópium/olodaterol najlepší pomer medzi bezpečnosťou a účinnosťou (pľúcne funkcie, zmiernenie dýchavice, kvalita života.(43,44)
Pri porovnávaní monoterapie s fixnou duálnou bronchodilatačnou liečbou sa preukázal jednoznačný benefit práve pre fixnú bronchodilatáciu. Duálna liečba glykopyróniom/indakaterolom viedla v porovnaní s tiotrópiom signifikantne k redukcii symptómov testom CCQ, ale bola porovnateľná s produktivitou práce, zvládaní námahy a dennej aktivity.(45) Post hoc analýzou v štúdii TONATO sa potvrdilo zvýšenie pľúcnych funkcií aplikáciou tiotrópia/olodaterolu vo fixnej kombinácii ako monokomponentov s voľnou kombináciou u pacientov v štádiu GOLD 2–3.(46)
Štúdia DYNAGITO sa zamerala na častosť exacerbácií počas sledovaného roka u pacientov s fixnou duálnou liečbou tiotrópium/olodaterol (LAMA/LABA) v porovnaní s tiotrópiom (LAMA), pričom sa signifikantne redukovali práve fixnou duálnou bronchodilatačnou liečbou.(52) Vlastnosti partikúl inhalačných liekov, ako aj komplexné vlastnosti aerosólu, dostatočne vyvinutý a načasovaný inspiračný prietok so správnym výberom inhalátora (inhalačného systému) majú vplyv na konečný bronchodilatačný efekt(23) a stabilizáciu CHOCHP.
Dôvody na zmenu v liečbe CHOCHP sú viaceré. Pacient nemusí dostatočne reagovať na iniciálnu liečbu s pretrvávaním alebo zhoršením symptomatiky, ktorú pacient popisuje počas dňa alebo a/aj v noci verbálne alebo testami zameranými na príznaky CHOCHP (mMRC na Obr. 6, CCQ na Obr. 8, CAT na Obr. 7). Môže si zvyšovať dávky záchrannej inhalačnej liečby (SABA, SAMA, SABA/SAMA). Exacerbácia CHOCHP liečená formou aj jedinej hospitalizácie sa považuje za dostatočný dôvod na zmenu taktiky v liečbe CHOCHP. Treba pátrať aj po „ambulantnom” prekonaní dvoch a viac exacerbácií CHOCHP. Takisto pokles funkcií pľúc (najmä FEV1) musíme prehodnotiť s klinickým stavom pacienta.
Postavenie inhalačných kortikosteroidov v liečbe exacerbácií CHOCHP
V posledných dvoch dekádach v liečbe CHOCHP často používala kombinácia ICS/LABA, pretože mnoho štúdií poukázalo na účinnosť tejto kombinácie v porovnaní s placebom alebo monoterapiou LABA pri redukcii exacerbácií CHPOCHP. Táto kombinácia inhalačného kortikosteroidu s dlhodobo pôsobiacim β2 antagonistom sa podieľala na zvýšení pľúcnych funkcií aj kvality života. Avšak kombinácia ICS/LABA sa ďalšími štúdiami ukázala ako menej efektívna a bezpečná v porovnaní s kombináciou LABA/LAMA v závislosti na pľúcnych funkciách, kvalite života či redukcii exacerbácií CHOCHP.(2–6)
Indikácia inhalačných kortikosteroidov sa postupne začala meniť na podklade ďalších štúdií. V roku 2014 podľa vtedy aktuálnych odporúčaní GOLD 2014 (viď Obr. 3) sa ICS uplatňovali najmä u pacientov s CHOCHP GOLD C a D, čiže u tých, ktorí mali posledný rok anamnézu dvoch a viac exacerbácií CHOCHP zvládnutých ambulantne alebo jednu riešenú formou hospitalizácie.
Štúdia INSPIRE porovnávala efektivitu salmeterolu/flutikazonu (LABA/ICS) s monoterapiou tiotropia (LAMA), pričom štatisticky významne odhalila vplyv LAMA v prevencii exacerbácií CHOCHP. Štúdia FLAME poukázala na redukciu exacerbácií porovnaním efektivity duálnej bronchodilatačnej liečby indakaterolu/glykopyronia (LAMA, LABA) verzus salmeterolu/flutikazonu (LABA/ICS). Tým došlo k radikálnej zmene prístupu s presadením duálnej bronchodilatácie v liečbe CHOCHP.(12)
Ďalšia štúdia POPE analyzovala zastúpenie jednotlivých fenotypov CHOCHP u ambulantných pacientov, ale sledovala aj závažnosť symptómov a zmenu podielu zastúpenia pacientov v skupinách GOLD A-D po zverejnení inovovaných odporúčaní GOLD 2017.(11) Aplikácia inovovaných odporúčaní GOLD 2017 výrazne ovplyvnila zastúpenie pacientov predovšetkým v skupinách B a D. Kým pri klasifikácii podľa GOLD 2016 bolo v skupine B 125 (35%) a v skupine D 188 (53%) pacientov, podľa GOLD 2017 bolo v skupine B 59% a v skupine D 30% všetkých pacientov.
Tento posun nastal preto, lebo sa pri klasifikácii pacientov do GOLD kategórií A–D už nezohľadnila závažnosť spirometrického nálezu, teda miera redukcie FEV1 a závažnosť obštrukčnej ventilačnej poruchy. Pacienti tak boli klasifikovaní do skupín C a D výlučne na základe ich exacerbátorového fenotypu (t. j. prítomnosti či neprítomnosti častých, resp. ťažkých exacerbácií). Presun zo skupiny D do skupiny B pozorovaný v Slovenskej republike bol analogický stavu, ktorý bol aj v celej kohorte 3361 pacientov zaradených do štúdie POPE v regióne CEE(7): 686 pacientov (predstavujúcich 20% celej kohorty a 36% skupiny D) sa posunulo z pôvodnej GOLD skupiny D do skupiny B. Okrem iného sa zistilo, že zastúpenie pacientov s ACOS liečených aj ICS bolo kohorte CEE štúdie POPE 7% s variabilitou 5 až 11% medzi jednotlivými krajinami.(8)
Aktualizácia základného medzinárodného dokumentu expertnej skupiny GOLD – „The 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Report” priniesla modifikáciu definície CHOCHP s jednoznačným zdôraznením významu respiračných symptómov.(11) Hodnotenie závažnosti CHOCHP bolo upravené tak, že sa oddelilo posúdenie spirometrického nálezu od posúdenia závažnosti symptómov a rizika exacerbácií. Táto komplexná klasifikácia bola výsledne označená kombináciou číslice 1–4 (spirometrické hodnotenie závažnosti obštrukčnej ventilačnej poruchy) a písmena A–D (hodnotenie závažnosti symptómov a rizika exacerbácií).
Z pohľadu farmakoterapie CHOCHP zostalo podstatné, že inhalačné kortikosteroidy (ICS) sa odporučilo pridať k liečbe LABA/LAMA u pacientov v skupinách C a D, teda u tých chorých, ktorí mali podľa GOLD 2017 fenotyp exacerbátora (definovaný ako 2 alebo viac exacerbácií, resp. ako 1 alebo viac exacerbácií vyžadujúcich hospitalizáciu v predchádzajúcom roku). Týmto odporúčaním sa GOLD 2017 priblížil k fenotypového prístupu v manažmente CHOCHP. Došlo k významnému posunu k personalizovanej liečbe vrátane eskalácie a de-eskalácie farmakologickej liečby.(8)
GOLD 2017 už neodporúčal liečbu ICS/LABA u pacientov s vysokým výskytom symptómov, ale s nízkym rizikom exacerbácií (skupina B). Liečba s LABA/ ICS sa rezervovala pre pacientov s overlap syndrómom bronchiálnej astmy a CHOCHP alebo pacientom s eozinofíliou. Triple liečba LAMA + LABA + ICS sa odporučila ako step-up liečba pri pretrvávaní exacerbácií kombináciou LAMA/LABA.
Toto odporúčanie GOLD 2017 sa však opieralo len o limitovaný počet štúdií, ktoré boli skôr dizajnované na sledovanie pľúcnych funkcií a symptómov ako primárnych výstupov, a nie na sledovanie výskytu exacerbácií.(9,10) Avšak GOLD 2017 v základnej tabuľke prehľadu medikamentov určených k manažmentu stabilnej CHOCHP uvádzal liečbu ICS výhradne ako kombináciu ICS/LABA. Doplnenie liečby LAMA ku kombinácii ICS/LABA v početných štúdiách viedlo k zlepšeniu pľúcnych funkcií, zmierneniu symptómov a zníženiu rizika exacerbácií, ale opačný postup – pridanie ICS ku kombinácii LABA/LAMA nezaznamenalo signifikantné zníženie výskytu exacerbácií.(11)
Štúdia FULFIL bola dvojito zaslepenou randomizovanou štúdiou porovnávajúcou liečbu trojkombináciou flutikazón furoát/umeklidínium/vilanterol (FF/VI/UMEC) v jednom inhalátore s dávkovaním jedna inhalácia raz denne s liečbou ICS/LABA (budezonid/formoterol, BUD/FOR) podávanou dvakrát denne. Zistila sa signifikantne vyššia pravdepodobnosť dosiahnutia klinicky významného zvýšenia FEV1 (o ≥100 mL), bola u pacientov liečených trojkombináciou v porovnaní s ICS/LABA na vysokej hladine štatistickej významnosti (p<0.001).(13)
Na konci 24. týždňa (pri celkovej dĺžke štúdie 52 týždňov) bol zaznamenaný nízky výskyt stredne ťažkých a ťažkých exacerbácií v oboch skupinách: 10% v ramene liečenom trojkombináciou FF/VI/UMEC a 14% v ramene liečenom s BUD/FOR, priemerný ročný výskyt exacerbácií bol 0,22 (FF/VI/UMEC) a 0,34 (BUD/FOR), pričom pacienti liečení trojkombináciou mali oproti pacientom signifikantne nižší výskyt stredne ťažkých/ťažkých exacerbácií o 35% (p=0.002). Pravdepodobnosť dosiahnutia významného zlepšenia kvality života bola teda signifikantne vyššia u pacientov liečených trojkombináciou FF/VI/UMEC v porovnaní s BUD/FOR na vysokej hladine štatistickej významnosti (p<0.001).(13)
Dvojito zaslepená randomizovaná štúdia TRINITY porovnávala účinnosť fixnej trojkombinácie beklometazón/formoterol/glykopyrónium 100 μg/6 μg/12,5 μg v jednom pMDI inhalátore s dávkovaním 2 inhalácie dvakrát denne oproti tiotrópiu 18 μg denne v inhalátore Handihaler® jedna inhalácia jedenkrát denne na jednej strane, a oproti „voľnej” trojkombinácii podávanej v dvoch inhalátoroch: beklometazón/formoterol 100 μg/6 μg pMDI s dávkovaním 2 inhalácie dvakrát denne plus tiotrópium 18 μg Handihaler® jedna inhalácia jedenkrát denne. Jednalo sa primárne o exacerbačnú štúdiu, ktorá sledovala výskyt stredne ťažkých a ťažkých exacerbácií počas 52 týždňov štúdie.
Zistilo sa, že fixná trojkombinácia bola superiórna oproti monoterapii tiotrópiom, pričom viedla k 20% redukcii výskytu stredne ťažkých a ťažkých exacerbácií a k zlepšeniu pľúcnych funkcií. Liečba fixnou trojkombináciou nebola inferiórna oproti trojkombinácii podávanej v dvoch inhalátoroch. Významným bolo zistenie, že tieto priaznivé účinky fixnej trojkombinácie neboli sprevádzané zvýšeným rizikom pneumónií v dôsledku podávania ICS.(14)
Ďalšia štúdia TRILOGY, podobne ako štúdia TRINITY, bola dvojito zaslepenou randomizovanou štúdiou zameraná na účinnosť fixnej trojkombinácie beklometazón/formoterol/glykopyrónium 100 μg/6 μg/12,5 μg v jednom pMDI inhalátore s dávkovaním 2 inhalácie dvakrát denne v porovnaní kombinovanou liečbou s fixnou kombináciou beklometazón/formoterol 100 μg/6 μg pMDI s dávkovaním 2 inhalácie dvakrát denne.(15) Vyhodnocovala výskyt stredne ťažkých a ťažkých exacerbácií. Trojkombinácia LABA/LAMA/ICS bola efektívnejšia v porovnaní s liečbou LABA/ICS v prevencii výskytu exacerbácií, pričom liečba trojkombináciou viedla k zníženiu rizika stredne ťažkých a ťažkých exacerbácií o 23% oproti kontrolnej skupine.(15)
Štúdia IMPACT sa zamerala na účinnosť a bezpečnosť trojkombinácie flutikazón furoát/umeklidínium/vilanterol (100/62,5/25 μg) v jednom inhalátore oproti ICS/LABA (flutikazón furoát/vilanterol, 100/25 μg) oproti LAMA/LABA (umeklidínium/vilanterol, 62,5/25 μg) u 10 355 symptomatických pacientov – exacerbátorov v štádiu GOLD D.(16) Táto štúdia sa zaraďuje medzi najväčšie zrealizované štúdie v CHOCHP. Do tejto štúdie boli zaradení i pacienti so signifikantnými kardiovaskulárnymi komorbiditami, vrátane pacientov s prekonaným infarktom myokardu a pacienti so srdcovým zlyhávaním so závažnosťou do NYHA 3. Štúdia IMPACT preukázala pri liečbe FF/UMEC/VI (LABA/LAMA/ICS) v porovnaní s FF/VI (LABA/LAMA) štatisticky významnú redukciu ročnej miery stredne ťažkých/ťažkých exacerbácií CHOCHP o 15% (0.91 vs 1.07 na 1 rok; p<0.001).(16)
Ďalším dôležitým biomarkerom označujúcim fenotyp exacerbácie CHOCHP sa stala eozinofília v periférnej krvi. Zaznamenala ju aj štúdia ECLIPSE u takmer 40% pacientov s exacerbáciou CHOCHP.(17) V štúdii Sinh et al. zameranej na fenotypizáciu exacerbácií CHOCHP a identifikáciu biomarkerov bola zistená periférna eozinofília v 28% exacerbácií.(18)
Vo viacerých štúdiách sa zistil vzťah medzi eozinofíliou v spúte a odpoveďou na liečbu ICS u pacientov s CHOCHP. V post-hoc analýze štúdie ISOLDE sa zistilo, že liečba s ICS (flutikazón propionát) u pacientov s CHOCHP a prítomnou hladinou eozinofilov ≥2% viedla k pomalšiemu poklesu FEV1.(19) Aj retrospektívna post hoc analýza štúdie INSPIRE poukázala na to, že u pacientov s periférnou eozinofíliou ≥2% bolo podávanie ICS/LABA (flutikazónpropionát/salmeterol) asociované s väčším poklesom exacerbácií v porovnaní s LAMA (tiotrópium), avšak u pacientov s periférnou eozinofíliou <2% nebol rozdiel vplyvu na exacerbácie medzi ICS/LABA a LAMA.(20)
Protektívny vplyv ICS na zníženie výskytu exacerbácií u pacientov s CHOCHP dokumentovala aj analýza dvoch paralelných jednoročných štúdií u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou CHOCHP publikovaných v Lancet Respiratory Medicine.(21) Opäť potvrdila vyšší pokles stredne ťažkých a ťažkých exacerbácií u pacientov s periférnou eozinofíliou ≥2% pri liečbe s ICS/LABA podávanými raz denne (flutikazónfuroát/vilanterol) v porovnaní s monoterapiou LABA (vilanterol).(21)
Indikácia ICS a GOLD 2021
Podľa aktuálnych odporúčaní GOLD 2021 sa liečba CHOCHP riadi kontinuálnym prehodnocovaním prítomnosti príznakov a rizika exacerbácií s overovaním inhalačnej techniky, adherencie pacienta k inhalačnej liečbe, dostatočným využitím nefarmakologických ovplyvniteľných faktorov. Redukcia symptómov spočíva v správne indikovanej liečbe (typ inhalačného systému, použitého lieku v ňom s danými farmakokinetickými a inými vlastnosťami vplývajúcimi na potrebný dosiahnuteľný efekt až v malých dýchacích cestách), prehodnotenej podľa klinického stavu za posledný rok, zvýšení tolerancie záťaže a zlepšení zdravotného stavu. Eliminácia rizika tkvie v prevencii progresie choroby, prevencii a liečbe exacerbácií a redukcii mortality (zanechanie fajčenia, ovplyvnenie vonkajšieho a vnútorného prostredia, pracovného prostredia).(65)
Samotná indikácia ICS sa odporúča v štádiu D s anamnézou dvoch a viac exacerbácií alebo jednej liečenej počas hospitalizácie pri vyčerpaní predchádzajúcej liečby LABA alebo/a LAMA. Absolútnou indikáciou nasadenia ICS sú exacerbácie CHOCHP s dôkazom periférnej eozinofílie ≥300/μL absolútneho počtu eozinofilov (Obr. 10, 11, 12).(65)
Obrázok 10 – Farmakologická liečba CHOCHP.(65)
INICIÁLNA FARMAKOLOGICKÁ LIEČBA
Obrázok 11 – Splnenie kritérií pri nasadení ICS podľa GOLD 2021.(65)
FAKTORY, KTORÉ TREBA POSÚDIŤ PRI PRIDANÍ ICS DO LIEČBY CHOCHP PODĽA GOLD 2021
| Podanie IKS odporučené | Zvážiť potrebu IKS | Liečba IKS nie je odporučená |
| História hospitalizácií pre Ex CHOCHP | Pri pneumóniách | |
| ≥2 stredne ťažké Ex CHOCHP/rok* | 1 stredne ťažké Ex CHOCHP/rok* | |
| 300 buniek/μl Eoz v krvi | 100–300 buniek/μl Eoz v krvi | <100 buniek/μl Eoz v krvi |
| História alebo sprievodná dg. astma | História mykobakteriálnych infekcií |
Ex= exacerbácie
Eoz.= eozinofily
dg.= diagnóza
IKS = inhalačné kortikoidy
Obrázok 12 – Podmienenosť liečby ICS.(65)
ODPORÚČANIE ERS NA TÉMU IKS(1)
Obrázok 13 – Stratifikácia liečby CHOCHP a postavenie ICS v nej pri dominancii dyspnoe alebo exacerbácií CHOCHP.(65)
** De-eskaluj ICS alebo zmeň, ak pneumónia, nedostatočná odpoveď na ICS
eo= eozinofily
Ak má pacient s CHOCHP dominantné dyspnoe, liečbu možno eskalovať až na úroveň s pridaním ICS k duálnej bronchodilatácii. Potrebné je identifikovať možnú periférnu eozinofíliu (nad 300/μL), a tak ponechať ICS v liečbe CHOCHP do jej stabilizácie s následným prehodnotením. Ak táto liečba nemá dostatočný účinok, treba uvažovať o zmene inhalačného systému alebo lieku, ako aj pátrať po inej jeho príčine (Obr. 13).(65)
V prípade častých exacerbácií CHOCHP viac ako dvoch za posledný rok alebo jednej liečenej počas hospitalizácie, eskalujeme liečbu na úroveň duálnej bronchodilatácie a zároveň identifikujeme prítomnosť alebo neprítomnosť periférnej eozinofílie. Ak je eozinofília nad 300/μL, môžeme ešte k liečbe LAMA pridať hneď ICS. Ak je eozinofília pri duálnej bronchodilatačnej liečbe nad 100/μL, v liečbe je možné použiť tzv. triple („trojitú”) liečbu, kedy k duálnej bronchodilatačnej liečbe pridávame ICS.(65)
Eskalácia a de-eskalácia liečby
V prípade, keď dominantným problémom pacienta je dýchavica, využíva sa algoritmus cielený na zmiernenie symptómov. Ak pretrváva riziko exacerbácií, je vhodné využiť príslušný „exacerbačný“ algoritmus. Tento algoritmus sa uplatňuje aj pri kombinácii symptómovej záťaže a vysokej miery rizika (exacerbácií). Dôležitým prístupom v rámci oboch algoritmov je popri možnosti zvyšovania intenzity (eskalácie) jej znižovanie, čiže de-eskalácia v prípade, že chýba odpoveď na liečbu, alebo sa objavia nežiaduce účinky.
De-eskalácia sa môže týkať nielen protizápalových liekov (napríklad inhalačných kortikoidov), ale aj dlhodobo pôsobiacich bronchodilatátorov (redukcia z duálnej formy na monoterapiu). Postup eskalácie a de-eskalácie je zdôvodnený snahou o prispôsobenie liečby stupňu kontroly ochorenia tak, aby kontrola ostala dlhodobo zachovaná. (55) Dynamický princíp aktualizovanej liečby CHOCHP na základe identifikácie fenotypu CHOCHP a možnej príčiny exacerbácie dáva teda ideálnu možnosť na dosiahnutie stabilizácie CHOCHP.
Riziká pri liečbe ICS
Užívanie ICS je pri CHOCHP spojené so zvýšeným rizikom vzniku nefatálnej pneumónie(56), pričom takéto riziko je dané jednotlivými účinnými látkami, v ich dizajne klinických štúdií a príslušnými kritériami pre diagnostiku pneumónií.(57) Najviac sú ohrození pacienti vo vyššom veku (>55 rokov), aktívni fajčiari, s nízkym BMI (<25 kg/m2), s ťažkým stupňom obštrukcie dýchacích ciest (FEV1 <50% náležitej hodnoty), s vysokou intenzitou dýchavice (podľa skóre mMRC), kardiovaskulárnymi/metabolickými komorbiditami a s anamnézou prekonaných pneumónií v minulosti.(58,59,60)
Zvýšené riziko pneumónie bolo zaznamenané aj u pacientov s podielom eozinofilov v periférnej krvi <2%.(61) Pri indikácii liečby ICS je potrebné starostlivo zvážiť pomer medzi očakávaným benefitom a rizikom. Z ďalších nežiaducich účinkov sa pri liečbe ICS môže objaviť vyšší výskyt orálnej kandidózy, zachrípnutie, zníženie kostnej denzity a kožné zmeny.(62,63)
Naopak, pri liečbe fixnou kombináciou LABA/ICS sa netreba obávať zvýšeného rizika kardiovaskulárnych komplikácií a liečba je bezpečná dokonca u pacientov so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom.(64) Nežiaduce účinky spájané s ICS treba objektívne vyhodnotiť pri ich vzniku, aby sme pri de-eskalácii liečby naozaj dosiahli očakávané zlepšenie a stabilizáciu CHOCHP. Aj pneumónie vzniknuté pri liečbe CHOCHP pridaním ICS nemusia jednoznačne s ich vznikom súvisieť.
Záver
Liečba CHOCHP sa posledné dve desaťročia mení vplyvom progresívnych štúdií. Aj indikácia ICS v nej sa vyhraňuje pre určité exacerbácie a fenotyp CHOCHP. Ich protizápalový účinok sa využíva v liečbe často exacerbovanej CHOCHP (vysoké riziko) so symptómami, klasifikovanej do štádia D. Ďalším dôležitým ukazovateľom ich efektívnosti je periférna eozinofília (najmä nad 300/μL, v určitých prípadoch aj pri hladine nad 100/μL), ktorú je potrebné včas identifikovať. Liečbu ICS je potrebné časom prehodnocovať v zmysle benefit/riziko a de-eskalovať, ak to klinický stav pacienta s CHOCHP dovolí.
Voľba liečbou ICS je teda zameraná na pomerne malú skupinu pacientov, čím predchádzame ich neefektívnemu nadužívaniu pri tejto diagnóze. V klinickej praxi aj v štádiu D u symptomatických pacientov treba hľadať aj iné príčiny ich zhoršenia symptomatiky či zvýšenia frekvencie exacerbácií. Preto ak táto liečba nemá dostatočný účinok, treba uvažovať o zmene inhalačného systému alebo lieku. Objektívnym hodnotením pacienta s CHOCHP s prihliadnutím na medicínu dôkazov a indikáciou adekvátnej liečby dosiahneme cieľ – stabilizáciu CHOCHP.
Referencie:
- SDi Marco F • Santus P • Scichilone N • et al.
Symptom variability and control in COPD: Advantages of dual bronchodilation therapy. 2017.
Respiratory Medicine. 2017; 12549-56.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Ferguson GT • Taylor AF • Thach C • et al.
Long-term maintenance bronchodilation with indacaterol/glycopyrrolate versus indacaterol in moderate-to-severe COPD patients: the FLIGHT 3 study.
Chronic Obstr Pulm Dis. 2016; 3(4):716–728.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Calverley PM • Anderson JA • Celli B • et al.
Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease.
N Engl J Med. 2007; 356(8):775–789.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Calverley P • Pauwels R • Vestbo J • et al.
Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial.
Lancet. 2003; 361(9356):449–456. doi:10.1016/S0140-6736(03)12459-2.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Calverley PM • Boonsawat W • Cseke Z • Zhong N • Peterson S • Olsson H.
Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease.
Eur Respir J. 2003; 22(6):912–919.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Szafranski W • Cukier A • Ramirez A • et al.
Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease.
Eur Respir J. 2003; 21(1):74–81.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Tudoric N • Koblizek V • Miravitlles M • Valipour A • Milenkovic B • Barczyk A • Somfay A • Zykov K • Kostov K • Zbozinkova Z • Svoboda M • Sorli J • Krams A • Tkacova R.
GOLD 2017 on the way to a phenotypic approach? Analysis from the Phenotypes of COPD in Central and Eastern Europe (POPE) Cohort.
Eur Respir J. 2017 Apr26; 49(4).
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Tkáčová RS • Agócsová T • Arpášová K • Hájková M • Kavková D • Kemková D • Kürthová • Leščišinová H • Plutinský J • Rozborilová E • Šimo J.
Klasifikácia podľa GOLD 2017 a fenotypy pacientov s CHOCHP v Slovenskej republike.
Respiro. 2017; 6: 6-16.
Článok v PDF - Welte T • Miravitlles M • Hernandez P • et al.
Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease.
Am J Resp Crit Care Med.2009; 180: 741–750.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Siler TM • Kerwin E • Singletary K • et al.
Efficacy and safety of umeclidinium added to fluticasone propionate/salmeterol in patients with COPD: results of two randomized, double-blind studies.
COPD.2016; 13: 1–10.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017.
Available from: http://goldcopd.org Date last accessed: July 28, 2017.
Článok v PDF - Wiedzicha JA • Banerji D • Chapman KR • Vestbo J • Roche N • Ayers RT • ThachC • Fogel R • Patalano F • Vogelmeier CF.
Investigators, indacaterol glycopyrronium versus salmeterol- fluticasone for COPD
N Engl J Med.2016; 374 (23): 2222- 2234.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Lipson DA • Barnacle H • Birk R • et al.
FULFIL Trial: Once-Daily Triple Therapy in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease.
Am J Respir Crit Care Med. 2017 doi: 10.1164/rccm.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Vestbo J • Papi A • Corradi M • et al.
Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial.
Lancet 2017; 389(10082):1919-1929.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Singh D • Papi A • Corradi M • et al.
Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting β2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial.
Lancet. 2016; 388(10048): 963-973.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Pascoe S • et al.
A phase III randomised controlled trial of single-dose triple therapy in COPD: the IMPACT protocol.
Eur Respir J.2016; 48: 320–330.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Singh D • Kolsum U • Brightling CE.
ECLIPSE investigators. Eosinophilic inflammation in COPD: prevalence and clinical characteristics.
Eur Respir J 2014; 44(6):1697-700.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Bafadhel M • McKenna S • Terry S • et al.
Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: identification of biologic clusters and their biomarkers.
Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184(6):662-71
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Barnes NC • Pavord ID • et al.
Blood eosinophil count as a predictor of response to inhaled corticosteroids (ICS) in COPD.
Am J Respir Crit Care Med.2015a; 191: A3975.
Článok v PDF • Študovňa Google - Barnes NC • Sharma R.
Do inhaled corticosteroids reduce rate of decline of lung function in COPD patients with eosinophil count ≥2?
Am J Resp Crit Care Med. 2015b; 191: A3976.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Pascoe S • Locantore N • Dransfield MT • et al.
Blood eosinophil counts, exacerbations, and response to the addition of inhaled fluticasone furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a secondary analysis of data from two parallel randomised controlled trials.
Lancet Respir Med.2015; 3(6):435-42.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Calzetta L • Ora J • Cavalli F • et al.
Impact of LABA/LAMA combination on exercise endurance and lung hyperinflation in COPD: a Pair-Wise and network meta-analysis.
Respir Med. 2017; 129:189-198.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Ibrahim • et al.
Inhalation drug delivery devices: technology update. 2015.
Medical devices: Evidence and Research; 8: 131-139.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Cazzola M • Tashkin DP
Combination of formoterol and tiotropium in the treatment of COPD: effects on lung function.
COPD.2009, 6:404–415.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Bouyssou T • Schnapp A • Casarosa P • Pieper MP.
Addition of the new once daily LABA BI 1744 to tiotropium results in superior bronchoprotection in pre-clinical models [abstract A4445].
Am J Respir Crit Care Med.2010, 181:A4445.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Bouyssou T • Casarosa P • Pieper M • Schnapp A • Gantner F.
Synergistic bronchoprotective activity of the long-acting beta 2-agonist olodaterol with tiotropium (long-acting M3 antagonist) and ciclesonide (inhaled steroid) on the ovalbumin-induced bronchoconstriction in anaesthetized guinea pigs [abstract 3451].
Eur Respir J. 2011, 38(Suppl 55):613s.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Kume H • Imbe S • Iwanaga T • Tohda Y.
Synergistic effects between glycopyrronium bromide and indacaterol on a muscarinic agonist-induced contraction in airway smooth muscle [abstract 4835].
Presented at the European Respiratory Society Annual Congress, Vienna, Austria, September 1–5. 2012.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Cazzola M • Di Marco F • Santus P • Boveri B • Verga M • Matera MG • Centanni S.
The pharmacodynamic effects of single inhaled doses of formoterol, tiotropium and their combination in patients with COPD.
Pulm Pharmacol Ther.2004, 17:35–39.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Cazzola M • Noschese P • Salzillo A • De Giglio C • D‘Amato G • Matera MG.
Bronchodilator response to formoterol after regular tiotropium or to tiotropium after regular formoterol in COPD patients.
Respir Med.2005, 99:524–528.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Di Marco F • Verga M • Santus P • Morelli N • Cazzola M • Centanni S.
Effect of formoterol, tiotropium, and their combination in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: a pilot study.
Respir Med.2006, 100:1925–1932.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Rabe KF • Timmer W • Sagkriotis A • Viel K.
Comparison of a combination of tiotropium plus formoterol to salmeterol plus fluticasone in moderate COPD.
Chest.2008, 134:255–262.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Vogelmeier C • Kardos P • Harari S • Gans SJM • Stenglein S • Thirlwell J.
Formoterol mono- and combination therapy with tiotropium in patients with COPD: a 6-month study.
Respir Med 2008, 102:1511–1520.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Tashkin DP • Pearle J • Iezzoni D • Varghese ST.
Formoterol and tiotropium compared with tiotropium alone for treatment of COPD.
COPD 2009, 6:17–25. 56.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Tashkin DP • Littner M • Andrews CP • Tomlinson L • Rinehart M • Denis-Mize K.
Concomitant treatment with nebulized formoterol and tiotropium in subjects with COPD: a placebo-controlled trial.
Respir Med 2008, 102:479–487.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - van Noord JA • Aumann JL • Janssens E • Verhaert J • Smeets JJ • Mueller A • Cornelissen PJG.
Effects of tiotropium with and without formoterol on airflow obstruction and resting hyperinflation in patients with COPD.
Chest 2006, 129:509–517.
Zobraziť článok • Študovňa Google - van Noord JA • Aumann J-L • Janssens E • Smeets JJ • Verhaert J • Disse B • Mueller A • Cornelissen PJG.
Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD.
Eur Respir J 2005, 26:214–222.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - European Medicines Agency
Guideline on the non-clinical development of fixed combinations of medicinal products.
Článok v PDF - US Department of Health and Human Services, US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER)
Guidance for industry. Chronic obstructive pulmonary disease: developing drugs for treatment. Draft guidance.
http://www.fda.gov/ - Beeh KM • Westerman J • Kirsten AM • et al.
The 24h-lung function profile on once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination in COPD.
Pulm Pharm Ther. 2015; 32:53-59.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Derom E • Brusselle GG • Joos GF.
The once-daily fixed-dose combination of olodaterol and tiotropium in the management of COPD current evidence and future prospects.
Ther AdvRespir Dis. 2019; 13:1-24.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - O´Donnell DE • Webb KA • Neder JA.
Lung hyperinflation in COPD: applying physiology to clinical practice.
COPD Researchand Practice. 2015;1:4.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Hohlfeld JM • Vogel-Claussen J • Biller H • et al.
Effect of lung deflation with indacaterol prus glycopyrronium on ventricular filling inpatients with hyperinflation and COPD (CLAIM): A double-blind, randomised, crossover, placebo-controlled, single-centre trial.
Lancet Respir Med. 2018; 6:368-378.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Rogliani R • Matera MG • Ritondo BL • et al.
Efficacy and cardiovascular safety profile of dual bronchodilation therapy in chronic obstructive pulmonary disease: A bi-dimensional comparative analysis across fixed-dose combinations.
Pulm Pharm Ther. 2019; 59: 1018-41.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Laššán Š • Laššánová M.
Chronická obštrukčná choroba pľúc a vplyv jej liečby na kardiovaskulárne riziko.
Interná med. 2020; 20(6):281-287.
Zobraziť článok - Strange Ch • Walker V • De Pietro M • Tong J • Kurlander J • Carlyle M • Millette LA • Wittbrodt E.
Patient-reported outcomes of dual bronchodilator fixed dose combination versus bronchodilator monotherapy in individuals with COPD.
Int J of Chronic Obstr Pulm Dis 2019; 14:1377-1388.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Ferguson GT • Flezar M • Korn S • Korducki L • Gronke L • Abrahams R • et al.
Efficacy of tiotropium + olodaterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease by initial disease severity and treatment intensity: a post hoc analysis.
Adv Ther 2015; 32:523-36.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Halpin DMG • Phil D.
The role of tiotropium +olodaterol dual bronchodilator therapy in the management of chronic obstructive pulmonary disease.
Tuberc Respir Dis 2018; 81:13-18.
Článok v PDF • Študovňa Google - Pisi R • Aiello M • Zanini A • Tzani P • Paleari D • Marangio E • et al.
Small airway dysfunction and flow and volume bronchodilator responsiveness in patients with chronic obstructive pulmonary disease.
Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015; 10:1191-7.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Walker PP • Calverley PM.
The volumetric response to bronchodilators in stable chronic obstructive pulmonary disease.
COPD 2008; 5:147-52.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Calverley PM.
AJRCCM: 100-year anniversary. Physiology and chronic obstructive pulmonary disease in the blue journals.
Am J Respir Crit Care Med 2017; 195:1088-90.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - O’Donnell DE • Revill SM • Webb KA.
Dynamic hyperinflation and exercise intolerance in chronic obstructive pulmonary disease.
Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:770-7.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Calverley PM • Anzueto AR • Carter K • Grönke L • Hallmann Ch • Jenkins Ch • Wedzicha J • Rabe KF.
Tiotropium and olodaterol in prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations (DYNAGITO): a double –blind, randomised, parallel-group, active –controlled trial.
Lancet Respir Med 2018
Zobraziť článok • Študovňa Google - Thomas M • Halpin DMG • Miravitlles M.
When is dual bronchodilation indicated in COPD?
International Journal of COPD. 2017;12:2291-2305.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Global Strategy for the Diagnosis
Management And Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017.
Available from: http://goldcopd.org Date last accessed: July 28, 2017.
Článok v PDF - Laššán Š • Laššánová M.
Eozinofilný charakter zápalu pri CHOCHP a jeho dopad na terapeutické rozhodovanie.
Nové lieky. 2018; 3: 14-17. - Festic E • Bansal V • Gupta E • et al.
Association of Inhaled Corticosteroids with Incident Pneumonia and Mortality in COPD Patients; Systematic Review and Meta-Analysis.
J COPD 2016; 13(3): 312–326.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Kew KM • Seniukovich A.
Inhaled steroids and risk of pneumonia for chronic obstructive pulmonary disease (Review).
The Cochrane Library 2014, Issue 3. Art. No.: CD010115. DOI: 10.1002/14651858.CD010115.pub2
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Müllerova H • Chigbo C • Hagan GW • et al.
The natural history of community-acquired pneumonia in COPD patients: A population database analysis.
Respir Med 2012; 106: 1124–1133.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Huerta A • Crisafulli E • Menéndez R • et al.
Pneumonic and non pneumonic exacerbations of COPD.
Chest 2013; 144(4): 1134–1142.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Crim C • Dransfield MT • Bourbeau J • et al.
Pneumonia risk with inhaled fluticasone furoate and vilanterol compared with vilanterol alone in patients with COPD.
Ann Am Thorac Soc 2015; 12(1): 27–34.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Pavord ID • lettis S • Anzueto A • et al.
Blood eosinophil count and pneumonia risk in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a patient-level meta-analysis.
Lancet Respir Med 2016; 4(9): 731–741.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Hutyrová B.
Inhalační kortikosteroidy v léčbě bronchiálního astmatu – máme se jich bát, nebo být rádi za jejich efekt?
Klin Farmakol Farm 2015; 29(3): 105–107.
Článok v PDF • Študovňa Google - Yang IA • Clarke MS • Sim EH • et al.
Inhaled corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary disease.
Cochrane Database Syst Rev 2012; 7(7): CD002991.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Vestbo J • Anderson JA • Brook RD • et al.
Fluticasone furoate and vilanterol and survival in chronic obstructive pulmonary disease with heightened cardiovascular risk (SUMMIT): a double-blind randomised controlled trial.
Lancet 2016; 387: 1817–1826.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - 2021 GOLD Reports.
2021 Global Strategy for Prevention, Diagnosis and Management of COPD.
Článok v PDF