PNEUMOLÓGIA – IMUNOALERGOLÓGIA
Február 2021 / str. 26–30 / Ročník II.
Doc. MUDr. Martin Hrubiško, PhD.1, prof. MUDr. Mgr. Miloš Jeseňák, PhD., MBA, Dott.Ric., MHA2, Ing. Jela Petrisková, PhD.3, MUDr. Luděk Hochmuth4, MUDr. Radovan Košturiak, PhD.5, prof. MUDr. Peter Pružinec, CSc.6
1OÚSA a SZU, Bratislava; 2Klinika detí a dorastu a Klinika PaF, JLF, Martin; 3Odd. klin. imunol. alergol., UN Martin; 4Ambulancia klinickej imunológie a alergológie, II. Int. klin. SZU a FNsP F.D. Roosevelta, Banská Bystrica; 5Ambulancia klinickej imunológie a alergológie, Hviezdoslavova 1, Nitra; 6Ústav imunológie Ústav imunológie SZU, Bratislava.
I. Úvod do problematiky
Alergia na jed blanokrídleho hmyzu je potenciálne život ohrozujúce ochorenie. Dostupné možnosti diagnostiky umožňujú presnú identifikáciu príčinného alergénu aj optimálnu indikáciu alergénovej imunoterapie prípravkom s obsahom jedu blanokrídleho hmyzu (VIT, venom immunotherapy). Úlohou imunoalergológa je kvalitne diagnostikovať a predovšetkým liečiť a predchádzať možným fatálnym následkom tejto formy alergie.
Predpis pohotovostného balíčka je len základný nástroj akútnej liečby pre prípad expozície, avšak VIT je jediný účinný a bezpečný nástroj ako pacienta nielen vyliečiť ale aj zásadne zmeniť jeho kvalitu života (predovšetkým odstrániť strach z možného kontaktu s bodavým hmyzom).
V roku 2019 bol celkový súčet konzultácií, ošetrení na mieste a prevozov do ústavného zariadenia na Operačnom stredisku Záchrannej služby SR v spojitosti s alergickou reakciou po bodnutí blanokrídlym hmyzom takmer 2 000! Šesť pacientov zomrelo, pričom však v týchto prípadoch bol iba jedenkrát podaný aj adrenalín v laickom autoinjektore.
II. Všeobecná charakteristika blanokrídlovcov
Blanokrídly hmyz (blanokrídlovce, Hymenoptera) je prastarý druh živočíchov – na svete sa objavili už pred 150 miliónmi rokov. Vyvinuli sa do veľmi vyspelej podoby s vysokým stupňom inteligencie.(1) Opísaných je okolo 250 tisíc druhov, na Slovensku poznáme zhruba 6 000 druhov – patria sem piliarky, lumíky, osy a sršne, včely a čmele, mravce a mnohé ďalšie.(1,2) Samičky majú kladielko na kladenie vajíčok do hostiteľa alebo na nedostupné miesta, ktoré sa u niektorých druhov vyvinulo do žihadla.(1,2)
III. Taxonómia
Systematika blanokrídlovcov je komplikovaná a dodnes nejednotná, opakovane sa menila, ostatných 10 rokov aj na základe genetických analýz. Pre lekára nie je podrobná systematika prínosná. Najpraktickejšia je schéma, ktorá delí blanokrídlovce podľa drieku na 2 skupiny: Symphyta – nemajú driek a Apocrita – s „osím“ driekom – skupina „štíhlopáse“, kam patria osy, včely a mravce.(3)
Medzi štíhlopásimi sú pre nás podstatné 2 nadčeľade Apidae (včely) a Vespidae (osy), medzi nimi potom nájdeme všetky pre alergologickú prax dôležité druhy (Obr. 1). Osvojenie si schémy z obrázku 1 je dôležité pre prax – pomáha poznať príbuzenské vzťahy, ktoré úzko súvisia so skríženou reaktivitou ich alergénov, ktorá je vnútri podčeľadí klinicky významná.
Obrázok 1 – Praktická schéma delenia blanokrídlovcov pre alergológov (podľa: Dongol Y, et al. 2014).
IV. Alergologicky významné druhy
V Európe sa stretáme s alergickými reakciami (ďalej) po bodnutí včelami a osami. Včelovité sú najväčšou rodinou nadčeľade Apoidea, uvádza sa až 5 700 druhov. Najznámejšie druhy sú včela medonosná a čmeľ, ale táto rodina zahŕňa tiež nebodavé včely, tesárske včely, včely kukučky a niekoľko ďalších menej známych skupín – ktoré sú však alergologicky nevýznamné, s ich bodnutím sa prakticky nestretáme (na druhej strane vylúčiť sa to – napr. pri pobyte v lese – nedá).
Ide o hmyz, ktorý žije buď vo veľkých usporiadaných spoločenstvách, ale sú aj druhy tvoriace celoživotné páry vychovávajúce „deti“. Iba malá časť včelovitých žije samotársky.(4) Nie sú útočné, resp. musia sa cítiť vyslovene ohrozené, aby zaútočili. Čmeľa môžeme pozorovať v prírode aj z blízka – bez toho, aby o nás javil záujem. Na druhej strane čmeľ môže bodnúť aj opakovane, jeho žihadlo – na rozdiel od včely – nemá spätný háčik (je to ale extrémne vzácne).
Alergologicky sú pre nás zaujímavé iba 2 druhy, včela medonosná (Apis mellifera) a čmeľ zemný (Bombus terrestris). Ich jed je komplexná zmes biologicky aktívnych enzýmov a polypeptidov s nízkou molekulovou hmotnosťou. Najznámejšie z nich sú melitín, fosfolipáza A2 (PLA2), hyaluronidáza, a bioaktívne amíny (histamín, epinefrín).
Druhou, alergologicky rovnako významnou skupinou blanokrídlovcov sú osovité. Je to tiež veľká čeľaď (~ 5 000 druhov), ale z alergologického pohľadu oveľa rôznorodejšia. Vyskytujú sa po celom svete, tvoria 2 podčeľade = Vespinae a Polistinae.(3,5) Najbežnejšie rody/druhy sú Vespula – osa, Polistes – osík, Vespa – sršeň; najčastejšie sa stretneme s nasledovnými druhmi: osa obyčajná (Vespula vulgaris) – veľká do 15 mm; osa útočná (Vespula germanica) – dosahuje až 2 cm; osa krovinová (Dolichovespula media) – máva do 14 mm; osa dravá (Polistes gallicus) – do 16 mm, štíhla; sršeň obyčajný (Vespa crabro) – dorastá od 25 do 50 mm.
Obrázok 2 – Alergologicky významné druhy čeľade včelovité.
Obrázok 3 – Alergologicky významné druhy čeľade osovité.
So všetkými uvedenými druhmi (a asi aj niektorými ďalšími – situácia sa pri globálnom otepľovaní mení) sa možno u nás stretnúť. Ako najčastejší druh sa udáva osa obyčajná, ale častý je výskyt aj osy útočnej a sršňa obyčajného. Všetky osovité majú hladké žihadlá, ale vzácne sa môže stať, že aj ich žihadlo ostane zabodnuté.
Jed osovitých obsahuje vo väčšom množstve biogénne amíny (histamín, tyramín, putrescín, spermidín, spermín, serotonín, katecholamíny), ďalej bolesť spôsobujúce kiníny, peptidy degranulujúce mastocty, fosfolipázu A1, (PLA1). Osí jed častejšie spôsobuje aj toxické, neimunitné reakcie, v prípade histamíno-liberačných je však klinické rozlíšenie ťažké, pomôže iba odborná (alergologická) diagnostika.(3,6)
V. Účinky jedu blanokrídlovcov na ľudský organizmus
Behom života účinky bodnutia blanokrídlovcom pocíti takmer každý človek.(7) Vplyv jedu na ľudský organizmus je rôznorodý – záleží na dávke, mieste vpichu i na citlivosti daného organizmu. Väčšina ľudí reaguje iba sčervenaním, opuchom a bolesťou v mieste vpichu v trvaní do 1 h, menšina reaguje precitliveno.
Rozlišujeme nasledovné typy nadmerných reakcií:
- veľká lokálna reakcia = opuch >10 cm/trvajúci >24 h;(8) vyskytuje sa až u 26% populácie!(9)
- celková alergická reakcia: 3,4% detí/7,5% dospelých;(10) úmrtia sa udávajú = 0,03–0,48/1 000 000 obyvateľov/rok – predpokladá sa však významne viac.(7)
Jed blanokrídlovcov môže spôsobiť všetky typy imunitnej hypersenzitivity (typ I – IgE, II – IgG, III – imunokomplexový, IV – bunkový) a spôsobuje aj toxické reakcie.
Reakcie po bodnutí sa klasifikujú nasledovne:(8,11)
- normálna, bežná lokálna reakcia,
- veľká lokálna reakcia,
- systémové reakcie sprostredkované IgE – klasifikujú sa do IV. stupňov podľa závažnosti (orientačne: I.= urtikária, II.= angioedém, III.= obštrukcia dýchacích ciest, IV.= anafylaxia),
- systémové toxické reakcie,
- nezvyčajné a oneskorené reakcie – IgG/IgM sprostredkované reakcie III. typu – imunokomplexové, vrátane sérovej choroby, vaskulitídy, príznaky zo strany CNS, hemolytické príhody, infarkt myokardu, intravaskulárne zrážanie, akútne zlyhanie obličiek.
VI. Alergény blanokrídlovcov a diagnostika
Klasické extrakty z jedu blanokrídlovcov sa spájajú s radom rizík a môžu byť v diagnostike nepresné. Ako sme uviedli, sú zmesou biologicky aktívnych látok, čo spôsobuje nestabilitu zmesi. Obsahujú látky uvoľňujúce histamín – čo môže viesť k falošnej pozitivite (vnímavosť organizmu je individuálna). Fosfolipázy a hyaluronidázy sú proteíny obsahujúce aj karbohydrátové zložky (CCD), ktoré môžu spôsobovať falošnú skríženú reaktivitu prírodných extraktov.(3)
Tzv. komponenty sú jednotlivé molekuly a ak sú vyrobené rekombinantne, neobsahujú CCD zložky, a tak umožňujú presnejšiu diagnostiku. V prípade nejasnej anamnézy čím bol pacient bodnutý a v prípade nejasných výsledkov kožného testu s extraktom pomáhajú rozlíšiť viacnásobnú senzitivitu od skríženej reaktivity. Komponenty pomáhajú zistiť kauzálny druh alergénu, a tým umožňujú cielenú VIT.(3,12)
Klasifikácia alergénov jedu blanokrídlovcov sa riadi oficiálnym názvoslovím podľa Subkomisie pre nomenklatúru alergénov Medzinárodnej únie Imunologických Spoločností, pričom sa vychádza z(3,13). Obrázok 4 približuje alergologicky najdôležitejšie molekuly jedu blanokrídlovcov. Posledná časť zahŕňa pre úplnosť aj alergény bodavých mravcov, ktoré sa však v Európe nevyskytujú.
Obrázok 4 – Prehľad alergologicky najdôležitejších molekúl jedu blanokrídlovcov.
| Druh | Alergén | Mr(kDa) | Názov – funkcia |
| Apis mellifera včela | Api m 1 Api m 2 Api m 3 Api m 4 | 16 39 43 3 | fosfolipáza A2 hyaluronidáza kyslá fosfotáza melitín |
| Bambus pennsylvanicum čmeľ | Bom p 1 Bom p 4 | 16 28 | fosfolipáza A2 proteáza |
| Dolichovespula maculata osa | Dol m 1 Dol m 2 Dol m 5 | 34 38 23 | fosfolipáza A2 hyaluronidáza antigén 5 |
| Polistes annularis osa | Pol a 1 Pol a 2 Pol a 5 | 34 38 23 | fosfolipáza A2 hyaluronidáza antigén 5 |
| Vespula vulgaris osa | Ves v 1 Ves v 2 Ves v 5 | 34 38 23 | fosfolipáza A2 hyaluronidáza antigén 5 |
| Vespa crabro sršeň | Vesp c 1 Vesp c 5 | 34 23 | fosfolipáza A2 antigén 5 |
| Solenopsis invicta mravec | Sol i 1 Sol i 2 Sol i 3 Sol i 4 | 37 30 23 20 | fosfolipáza A2 antigén 5 |
Obrázok 5 približuje skríženú reaktivitu alergénov. Bezprostredne po anafylaktickej reakcii po bodnutí hmyzom je vhodné vyšetriť koncentráciu tryptázy v sére pacienta v odporúčaných časových intervaloch. Maximálne koncentrácie tryptázy sa pri anafylaxii dosiahnu behom cca 15–20 min., „návrat do normálu“ je okolo 6 h.
Obrázok 5 – Skrížená reaktivita alergénov blanokrídlovcov.
Fosfolipáza
– včela a čmeľ = ↑↑ homológia
– homológia medzi osovitými ~55–65%
– fosfolipázy včelovitých a osovitých nevykazujú X reaktivitu
– Sol i 1 mravcov vykazuje s fosfoliázou ôs (čiastočnú) homológiu
Hyaluronidáza
– včela x osa: ~50%
– homológia medzi osovitými ~90%
Antigén 5
– homológia medzi osovitými ~65% (Dolichovespula, Vespula, Vespa)
– s Polistes je nízka
– Sol i 1 (mravčí Ag5) 35% s osím Ag5
Obrázok 6 – Medzinárodné smernice pre VIT.
Prvý odber je preto vhodný v časovom intervale behom 15–20 minút (max. do 1 hodiny) po anafylaktickej reakcii, druhý odber v intervale 1 až 2 h po reakcii a tretí odber po 24 h od prepuknutia anafylaxie (bazálna hladina, tryptáza sa rýchlo metabolizuje). Pre potvrdenie aktivácie mastocytov sa odporúča nasledovná pomôcka: 1,2 x bazálna hodnota tryptázy +2.(14)
Základným diagnostickým vyšetrením in vivo je kožný prick test s extraktmi alergénov, ktorý ako sme vysvetlili vyššie, je v prípade diagnostiky precitlivenosti na jed blanokrídlovcov potrebné doplniť testami in vitro. Metódou 1. voľby sú ELISA metódy stanovujúce koncentrácie špecifických IgE (šIgE). Všeobecne máme možnosť vykonať základnú diagnostiku šIgE proti extraktom, avšak ak sa realizoval kožný test, je to viac-menej zbytočné. Pri tomto vyšetrení (rovnako ako pri extraktovom kožnom teste) nie je výnimkou dvojitá pozitivita na jed osy aj včely – takmer polovica alergických na jed Hymenoptera vykazovalo dvojito pozitívne výsledky.(15)
Súčasná reaktivita šIgE proti jedu včely a osy môže odrážať skutočnú dvojitú senzibilizáciu, senzibilizáciu spôsobenú krížovo reagujúcimi štruktúrami prítomnými v oboch jedoch podmienenú homológiou alergénových molekúl, alebo reaktivitu na krížovo reagujúce CCD. Preto v súčasnosti v diagnostike alergie na jed hmyzu uprednostňujeme molekulovú diagnostiku šIgE (Obr. 4).
Na detekciu IgE sprostredkovanej senzibilizácie na jed hmyzu možno využiť aj test aktivácie bazofilov (BAT). Prostredníctvom BAT bolo možné zistiť senzibilizáciu sprostredkovanú IgE u cca 60% pacientov alergických na hmyzí jed s negatívnym šIgE proti príslušnému jedu.(16)
VII. Alergénová („venomová“) imunoterapia – VIT
Rozsiahla metaanalýza z roku 2017 vyhodnotila VIT ako bezpečnú liečebnú metódu bez fatalít v analyzovaných štúdiách.(X) Indikáciou pre VIT je závažná systémová reakcia po bodnutí hmyzom (pozri v časti V.) a potvrdená senzibilizácia na hmyzí jed (pozri VI.). Podrobne sa indikácie rozoberajú v medzinárodných smerniciach pre VIT (Obr. 6).(17)
Schém podávania je viacero, záleží na rozhodnutí ošetrujúceho alergológa a jeho dohovore s pacientom – týmto sa zoberajú publikácie v odborných periodikách. Odporúčaná dĺžka liečby pri VIT je 3 až 5 rokov. Pacienta treba aj po VIT trvale evidovať a revidovať jeho stav. V individuálnych prípadoch môže liečba trvať aj dlhšie (mimoriadne závažná reakcia pri bodnutí, vysoké riziko reexpozície). V niektorých prípadoch môže byť liečba celoživotná́.
VIII. Zhrnutie
Na prvý pohľad komplikovaná klasifikácia blanokrídleho hmyzu a neodôvodnený strach z podávania VIT sú možno príčiny, prečo sa niektorí kolegovia tejto problematike vyhýbajú. Kto si však osvojí fakty uvedené v tomto príspevku zistí, že to nie je až také komplikované. V diagnostike sa treba okrem kožných extraktových testov opierať o molekulovú (komponentovú) diagnostiku.
Po optimálnej diagnostike má nasledovať adekvátna liečba, ktorou je jednoznačne alergénová imunoterapia VIT. Dostupné dáta poukazujú na nedostatočné indikovanie správnej diagnostiky a realizáciu VIT na Slovensku. Je žiaduce, aby sa táto situácia zlepšila tak, aby sa jedincom ohrozeným vážnou či fatálnou reakciou po bodnutí hmyzom poskytla liečba, ktorá toto riziko významne znižuje.
Referencie:
- wikipedia
Hymenoptera.
https://en.m.wikipedia.org/wiki/Hymenoptera;
Zobraziť článok - Franc V.
Systém a fylogenéza živočíchov – bezchordáty.
(doplnená prepracovaná verzia, Vol. 2);
Katedra biológie Fakulty prírodných vied, Univerzita Mateja Bela, Banská Bystrica, 2005
Zobraziť článok - Dongol Y • Dhananjaya BL • Shrestha RK • Aryal G.
Pharmacological and immunological properties of wasp venom.
Sivakumar Joghi Thatha Gowder, IntechOpen 2014. DOI: 10.5772/57227
Článok v PDF • Študovňa Google - wikipedia
Apidae.
https://en.wikipedia.org/wiki/Apidae
Zobraziť článok - wikipedia
Vespidae.
https://en.wikipedia.org/wiki/Vespidae
https://www.dddactiv.sk/index.php?ID=52
Zobraziť článok - www.sciencedirect.com
Wasp Venom
https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/wasp-venom
Zobraziť článok - Antonicelli L • Bilo MB • Bonifazi F.
Epidemiology of Hymenoptera allergy.
Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2002; 2: 341–346.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Bilo BM • Rueff F • Mosbech H • et al.
Diagnosis of Hymenoptera venom allergy.
Allergy. 2005; 60: 1339–1349.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Bilo MB • Bonifazi F.
The natural history and epidemiology of insect venom allergy: clinical implications.
Clin Exp Allergy. 2009; 39: 1467–1476.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Bilo MB • Bonifazi F.
Epidemiology of insect-venom anaphylaxis.
Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008; 8: 330–337.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Diaz JH.
Recognition, Management and Prevention of Hymenoptera Stings and Allergic Reactions in Travelers.
Journal of Travel Medicine 2009; 16(5): 357–364.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Tanabe S.
Epitope Peptides and Immunotherapy.
Current Protein and Peptide Science 2007; 8: 109–118.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - iuis.org
Nomenclature Committee (NOM).
https://iuis.org/committees/nom/
Zobraziť článok - Valent P • Bonadonna P • Hartmann K • et al.
Why the 20% + 2 tryptase formula is a diagnostic gold standard for severe systemic mast cell activation and mast cell activation syndrome.
Int Arch Allergy Immunol 2019; 180: 44–51.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Jakob T • Müller S • Rafei-Shamsabadi D • Bantleon F • Spillner E.
State of the art and new developments in diagnostics of insect venom allergy using recombinant allergens.
Allergologie 2014; 37: 362–7.
Zobraziť článok • Článok v PDF - Korosec P • Silar M • Erzen R • et al.
Clinical routine utility of basophil activation testing for diagnosis of hymenoptera-allergic patients with emphasis on individuals with negative venom-specific IgE antibodies.
Int Arch Allergy Immunol 2013; 161: 363–8.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Sturm GJ • Varga EM • Roberts G • et al.
Position Paper: EAACI guidelines on allergen immunotherapy:
Hymenoptera venom allergy.
Allergy. 2017; 1–21. DOI: 10.1111/all.13262.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google