Príloha Lekárske noviny 4 / 2021 / str. 01–02 / Ročník IV.
MUDr. Monika Laššánová, PhD.
Ústav farmakológie a klinickej farmakológie Lekárskej fakulty Univerzity Komenského Bratislava
MUDr. Štefan Laššán, PhD., MPH
Klinika pneumológie, ftizeológie a funkčnej diagnostiky Lekárskej fakulty Slovenskej zdravotníckej univerzity a Univerzitnej nemocnice Bratislava
Úvod
Respiračné ochorenia sú treťou najčastejšou príčinou mortality európskej populácie, čiže sú zodpovedné za asi 8% z celkového počtu úmrtí, z čoho asi ¼ (2%) pripadá na pneumóniu. Pneumónia patrí aj medzi najčastejšie liečiteľné ochorenia, ktoré zapríčiňujú predčasné úmrtia s podielom na úrovni 6%. Rizikovými faktormi podporujúcimi prepuknutie pneumónie sú predovšetkým vek, fajčenie, konzumácia alkoholu, chronická obštrukčná choroba pľúc, a infekcia HIV.
Medzi ďalšie faktory zvyšujúce náchylnosť na pneumóniu môžeme zaradiť aj narastajúcu rezistenciu na antibiotiká a oslabenie imunitného systému v kontexte procesov imunosenescencie. Na Slovensku ochorie ročne na pneumóniu viac ako 17-tisíc pacientov a pneumónia je jedenástou najčastejšou príčinou hospitalizácie spomedzi všetkých diagnóz. Podľa údajov z roku 2015 je Slovensko stále na nelichotivom druhom mieste spomedzi európskych krajín v úmrtnosti na pneumóniu s 57,2 úmrtiami na 100 tisíc obyvateľov ročne, čím výrazne prekračujeme priemer EÚ 28 (28,1 úmrtí na 100 tisíc obyvateľov ročne).
Komunitná pneumónia a invazívne pneumokokové ochorenia
Pneumokok Streptococcus pneumoniae môže spôsobiť široké spektrum infekčných ochorení, ktoré zahŕňa sepsu, meningitídu a pneumóniu s bakteriémiou (tzv. invazívne pneumokokové ochorenia – IPO) alebo bez bakteriémie (tzv. neinvazívne pneumokokové ochorenia). Spomedzi viac ako 90 známych sérotypov S. pneumoniae zapríčiňuje IPO 20–30 sérotypov celosvetovo a približne 13 v Európe. Sérotyp pneumokoka definuje jeho polysacharidová kapsula, ktorá je síce faktorom virulencie mikroorganizmu, ale príslušné špecifické protilátky voči jej antigénom majú protektívny charakter. Molekulárne rozdiely v štruktúre kapsulárnych polysacharidov sú síce malé, ale ovplyvňujú ako virulenciu patogéna, tak aj klinický fenotyp u individuálneho pacienta a imunitnú odpoveď makroorganizmu.
Popri konkrétnej chemickej štruktúre kapsulárneho polysacharidu zohráva kľúčovú úlohu hrúbka samotnej kapsuly. Ukazuje sa, že pneumokoky s hrubšou kapsulou častejšie nachádzame ako komenzálov na sliznici faryngu, než ako invazívnych vyvolávateľov infekcie. Hrubšia kapsula totiž umožňuje lepšie uniknúť imunitným mechanizmom hostiteľa, predovšetkým fagocytóze a súčasne limituje schopnosť prekonať epiteliálnu bariéru. Ak však predsa dôjde k infekcii takýmto pôvodne „kolonizujúcim“ sérotypom, zvyčajne prebieha ťažšie a je spojená s vyšším rizikom komplikácií alebo úmrtia.
Pneumokokové vakcíny pre dospelú populáciu
V súčasnosti máme pre populáciu vo veku ≥65 rokov a pre rizikové osoby vo veku 19–64 rokov k dispozícii na ochranu pred pneumokokovými infekciami 23-valentnú polysacharidovú (PPV23) a 13-valentnú konjugovanú polysacharidovú vakcínu (PCV13). PPV23 obsahuje 23 pneumokokových sérotypov: 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19F, 19A, 20, 22F, 23F a 33F. PCV13 zas obsahuje sérotypy 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F. Podľa štatistiky EU/EAA je pokrytie sérotypov spôsobujúcich IPO u detí <5 rokov pneumokokovou 13-valentnou konjugovanou vakcínou až 75% a u seniorov ≥65 rokov 73% pri použití 23-valentnej polysacharidovej pneumokokovej vakcíny.
PPV23 indukuje tvorbu protilátok prostredníctvom mechanizmov nezávislých na T-lymfocytoch, čo vedie ku krátkodobej ochrane bez súčasného zapojenia pamäťovej zložky imunity. Poolované údaje z veľkej meta-analýzy preukázali vysokú účinnosť v ochrane proti IPO u imunokompetentných jedincov. Naopak, konjugované polysacharidové vakcíny, pri ktorých sú polysacharidové antigény konjugované na imunogénne proteíny nosičov, indukujú imunitnú odpoveď viazanú na T-lymfocyty, ktorá vedie k vytvoreniu klonu pamäťových B-lymfocytov, čím sa vysvetľuje ich vyššia imunogenicita a účinnosť u staršej časti populácie a u osôb s narušeným imunologickým statusom.
Veľmi dôležitým míľnikom v oblasti ochrany rizikových a krehkých skupín populácie bol nesporne dokument Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) z roku 2014, ktorý odporučil rutinné použitie PCV13 v časovej následnosti s PPV23 u všetkých seniorov v veku ≥65 rokov. Tieto odporúčania vychádzali z vysokej účinnosti a bezpečnosti vakcíny PCV13 proti sérotypom pneumokokov vyvolávajúcich CAP. Národné vakcinačné programy u detí založené na aplikácii PCV13 postupne viedli k nepriamemu pozitívnemu dopadu aj na staršiu populáciu: znižovanie nosičstva pneumokokov a tým aj hrozby prenosu tzv. vakcinačných sérotypov z očkovaných detí na vnímavých dospelých, najmä seniorov. Práve pokles cirkulácie vakcinačných sérotypov spolu s rozvojom kolektívnej imunity sú kľúčovými faktormi ochraňujúcimi dospelú časť populácie.
Preto v júni 2019 rozhodol ACIP na základe dôkazov a sledovaní z uplynulého 3-ročného obdobia o zrušení odporúčania pre rutinné očkovanie PCV13 u dospelých vo veku ≥65 rokov. K takémuto rozhodnutiu možno dospieť na základe zodpovedného individuálneho klinického hodnotenia len u tých osôb, ktoré nie sú imunokompromitované, nemajú kochleárny implantát alebo patologický stav s presakovaním/komunikáciou cerebrospinálneho moku (Cerebrospinal fluid leak – CSFL). ACIP súčasne zdôraznil skutočnosť, že u niektorých dospelých vo veku ≥65 rokov existuje naďalej potenciálne vysoké riziko expozície sérotypom zo spektra PCV13. Jedná sa predovšetkým o rezidentov zariadení sociálnej pomoci, domovov dôchodcov, domov ošetrovateľskej starostlivosti, osoby cestujúce do oblastí s nízkym pokrytím vakcinácie PCV13 v pediatrickom očkovacom kalendári a pod.
Napriek nepriamej ochrane v dôsledku vakcinácie detí PCV13, zostáva vysoké reziduálne riziko pneumokokových nákaz vakcinačnými sérotypmi ďalej u seniorov, u osôb s chorobami pľúc, kardiovaskulárneho systému, pečene a obličiek, ďalej u fajčiarov, konzumentov alkoholu a u osôb s viac ako jedným chronickým ochorením. Pre nich ostáva PCV13 naďalej očkovacou látkou voľby, pričom jej podanie by malo predchádzať ≥1 rok očkovaniu PPV23.
Pre sekvenčné podanie obidvoch vakcín svedčí aj fakt, že v podmienkach populácie s očkovacím programom u detí založeným na PCV13, môže byť, kvôli dosiahnutej ochrane touto vakcínou, spôsobených až 80% IPO nevakcinačnými sérotypmi, najmä tými, ktoré obsahuje PPV23. Americký Centers for Disease Control and Prevention v súčasnosti odporúča dospelým vo veku ≥65 rokov bez narušenia imunitného statusu, bez kochleárneho implantátu alebo CSFL očkovanie 1 dávkou PCV13 s následným podaním PPV23 najmenej s odstupom 1 roka. Ak pacient už bol zaočkovaný PPV23, tak sa PCV13 podá minimálne rok po predchádzajúcej dokumentovanej dávke PPV23. Rovnaké zásady je možné nájsť aj v dokumente ACIP venovanom očkovacím schémam u dospelých pre rok 2021. A nakoniec, v podobnom duchu odporúča nemecký Robert Koch Institut u rovnakej rizikovej skupiny dospelých osôb sekvenčné očkovanie PCV13 nasledované PPV23 s odstupom 6–12 mesiacov.
Konjugovaná pneumokoková vakcína – naďalej dôležitá súčasť prevencie u dospelých aj v ére pandémie COVID-19
Napriek pokrokom v oblasti budovania kolektívnej imunity v dôsledku očkovania detí, zostáva jasným dôvodom v prospech pokračovania v použití PCV13 u dospelých pretrvávajúci prudký nárast incidencie komunitnej pneumónie (CAP), hospitalizácií a mortality na sprievodné kardiovaskulárne a pľúcne komplikácie s narastajúcim vekom. Tento fenomén je v prvom rade dôsledkom imunosenescencie. Pokiaľ u osôb vo veku 65–69 rokov dosahuje incidencia CAP 18,2 na 1000 osobo-rokov, tak vo vekovej kategórii nad 85 rokov je to už 52,3 na 1000. Mortalita kvôli CAP u osôb ≥65 rokov veku narastá až na 10,3% v porovnaní s 2,2% u mladších.
Spomedzi pacientov starších ako 75 rokov približne 53% vyžaduje invazívnu mechanickú ventiláciu alebo kvôli pneumokokovému ochoreniu zomiera. Vakcinačné sérotypy PCV13 sú stále v príčinnej súvislosti s 4,2% všetkých prípadov ťažkej CAP u hospitalizovaných 65-ročných a starších pacientov. Dôkazy získané pri klinickom a imunologickom hodnotení PCV13 sa ukázali byť jednoznačne v prospech jej vyššej imunogenicity v porovnaní s polysacharidovými vakcínami s lepšou dosiahnutou protilátkovou odpoveďou na vakcinačné sérotypy. PCV13 má všeobecne veľmi priaznivý profil bezpečnosti a znášanlivosti zo strany očkovaných subjektov popri minime nežiaducich účinkov.
Najčastejšie sa objavujú reakcie v mieste vpichu a mierne systémové prejavy (horúčka, bolesti tela, zníženie chuti do jedla, vracanie). Je zaujímavé, že staršie osoby tolerujú vakcínu lepšie než mladšie (Jackson 2013). Prelomová randomizovaná klinická štúdia CAPiTA potvrdila účinnosť a bezpečnosť PCV13 u imunokompetentných dospelých osôb v bežnej populácii. Hoci štúdia vylúčila imunokompromitovaných jedincov, rezidentov domovov sociálnej pomoci a podobných pobytových zariadení, podarilo sa potvrdiť jej preventívnu účinnosť voči CAP vyvolanej vakcinačnými neinvazívnymi/nebakteriemickými sérotypmi na úrovni 46% a pri IPO vyvolanými vakcinačnými sérotypmi až na úrovni 75%. Štúdia CAPiTA ďalej poukázala na fakt, že vakcinácia PCV13 je v cielenej prevencii CAP a IPO vyvolaných vakcinačnými sérotypmi u starších seniorov (≥65 rokov) podobne účinná ako všeobecne odporúčaná a etablovaná vakcinácia chrípkovou vakcínou (45%).
Dospelým osobám vo veku 50 rokov a starším je možné PCV13 podávať súčasne so sezónnou trivalentnou inaktivovanou vakcínou proti chrípke a aj so sezónnou kvadrivalentnou inaktivovanou vakcínou proti chrípke. V klinických štúdiách preukázalo súbežné podanie vakcíny PCV 13 s vakcínou proti chrípke porovnateľnú imunitnú odpoveď pre všetky sérotypy PCV 13. Takýto postup je aj v súlade s aktuálnym odporúčaním Svetovej zdravotníckej organizácie, na základe ktorého je zabezpečenie pneumokokových a sezónnych očkovaní proti chrípke pre zraniteľné skupiny obyvateľstva súčasťou opatrení v súvislosti s ochorením COVID-19.
Veľmi zreteľné odporúčanie vydala už v apríli 2020 Česká vakcinologická spoločnosť. Klinická skupina COVID okrem iného odporúčala:
- Vykonávať očkovanie bez obmedzenia aj za súčasnej epidemiologickej situácie.
- Očkovanie neodkladať.
- Očkovanie plánovať v iných ordinačných hodinách, než prebieha starostlivosť o akútne chorých, aby nedochádzalo ku kontaktu zdravých s chorými.
- Očkovanie nevykonávať u osôb, ktoré sú v karanténe pre ochorenie COVID-19, alebo majú zvýšenú telesnú teplotu a príznaky akútneho respiračného ochorenia.
V súvislosti s primárnou infekciou vírusom SARS-CoV-2 poukazujú doterajšie skúsenosti na nižšie riziko bakteriálnej koinfekcie alebo superinfekcie u pacientov s ochorením COVID-19. Bakteriálne koinfekcie nachádzame síce len u 3,5% pacientov, ale podiel narastá v prípade, že vyžadujú hospitalizáciu (5,9 %) alebo majú ťažký priebeh ochorenia (8,1%). Superinfekcie baktériami komplikujú až 14,3% prípadov COVID-19. Ukazuje sa, že klinický význam bakteriálnych koinfekcí a superinfekcií spočíva najmä v ich negatívnom dopade na prognózu – vyskytujú sa až u 50% pacientov s COVID-19, ktorí ochoreniu podľahnú. Najčastejšími patogénmi sú S.pneumoniae, S.aureus a K.pneumoniae.
V rámci protiepidemických opatrení sú zníženie mobility populácie a súvisiace opatrenia označované často pojmom „lock-down“ efektívnymi intervenciami prispievajúcimi k ochrane verejného zdravia. Popri obmedzení prenosu SARS-CoV-2 pozorovať aj zníženie incidencie iných respiračných alebo vzduchom prenosných nákaz. Napríklad v Anglicku došlo po zavedení opatrení v období marca – júna 2020 k poklesu IPO vo všetkých vekových kategóriách až o 30% v porovnaní s rovnakým obdobím v roku 2019. Podiel koinfekcií IPO/SARS-CoV-2 bol síce veľmi nízky (0,025% spomedzi potvrdených prípadov COVID-19), ale ich mortalita dosiahla až 62,5%!
Dokonca aj infekcia COVID-19 potvrdená 3–27 dní od prepuknutia IPO bola spojená s neobvykle vysokou mortalitou (47,6%). Najviac boli ohrození pacienti vo vyšších vekových skupinách. Nepriaznivá prognóza tejto skupiny pacientov je hlavným dôvodom, pre ktorý musíme venovať zvýšenú pozornosť hromadiacim sa správam o výskyte pneumokokových pneumónií v nadväznosti na ochorenie COVID-19. V ostatnom období sa objavujú hypotézy o existencii patofyziologických mechanizmov v interakcii medzi COVID-19 a sprievodnými bakteriálnymi infekciami.
Ukazuje sa, že pneumokoky potencujú primárne vírusové infekcie dolných dýchacích ciest. Dokonca očkovanie pneumokokovými konjugovanými vakcínami chráni očkované deti i dospelých až v rozsahu 23 až 49% proti pneumóniám spôsobeným respiračnými vírusmi (vrátane ľudských koronavírusov). Viaceré publikované práce naznačujú, že očkovanie pneumokokovými vakcínami môže mať protektívny efekt aj pred nákazou koronavírusom SARS-CoV-2, symptomatickými formami ochorenia COVID-19 a súvisiacim úmrtím. Tento účinok pneumokokových vakcín súvisí so skutočnosťou, že vakcíny obsahujú antigény, ktoré navodzujú skríženú reaktivitu s antigénmi vírusu SARS-CoV-2.
Pneumokokové vakcíny totiž primárne obsahujú kapsulárne polysacharidy, z ktorých sú niektoré konjugované s modifikovaným difterickým toxínom (CMR 197) a súčasne sa vo vakcíne nachádzajú proteínové kontaminanty (okolo 3%). Všetky tieto proteíny vykazujú vysokú mieru podobnosti s viacerými proteínmi SARS-CoV-2 (spike proteín, membránový proteín a replikáza 1a a pod.).
Existujú v súvislosti s ochorením COVID-19 a pneumokokovými vakcínami rozdiely medzi konjugovanými (PCV) a polysacharidovými (PPV)? Nedávna analýza kohorty viac ako 560 tisíc seniorov vo veku ≥65 rokov priniesla ďalšie zaujímavé odpovede. Pokiaľ seniori zaočkovaní PCV mali nižšie riziko nákazy o 35%, hospitalizácie o 32% a úmrtia o 32% oproti neočkovaným, pri PPV sa takýto protektívny efekt nepotvrdil. Vysvetlenie rozdielu medzi PCV a PPV pravdepodobne spočíva v komplexnosti interakcie mikrobiómu dýchacích ciest (vrátane bakteriálnej kolonizácie) s vírusovými patogénmi.
Nosičstvo pneumokokov v horných dýchacích cestách a ich následná cirkulácia v populácii je skutočnosťou napriek tomu, že v rozvinutých krajinách funguje vakcinačný program už od detského veku. Ani vakcinácia PCV13 nedokáže úplne zamedziť kolonizácii dospelých vakcinačnými sérotypmi. Súčasne dochádza pod tlakom vakcín k náhrade vakcinačných nevakcinačnými sérotypmi. Kolonizujúce baktérie podporujú rozvoj vírusovej infekcie (replikáciu i patogenitu vírusu) vylučovaním špecifických enzýmov. Súčasne imunologická odpoveď na bakteriálne organizmy zrejme mení interakciu medzi imunitným systémom a SARS-CoV-2. Ak do takéhoto terénu aplikujeme PCV, tak podporíme vo významnej miere na rozdiel od PPV aj zapojenie bunkovej imunity a znížime nálož kolonizujúcich pneumokokov v respiračnom trakte.
Doterajšie klinické skúsenosti a prebiehajúce klinické štúdie podporujú predpoklad, že komerčne dostupné vakcíny môžu znížiť riziko infekcie SARS-CoV-2. Podľa čerstvo publikovanej retrospektívnej analýzy je až pri 18 vakcínach nižšie riziko nákazy. Medzi nimi môžeme na popredných miestach nájsť aj PCV13. V oblasti prevencie respiračných nákaz majú potenciálny prospech v kontexte zníženia rizika nákazy a zlepšenia prognózy ochorenia COVID-19 aj vakcíny proti chrípke a tuberkulóze.
Záver
Ukazuje sa, že optimálnou stratégiou je ošetrenie najrizikovejších pacientov režimom obsahujúcim aj konjugovanú pneumokokovú vakcínu. Pokles cirkulácie nebezpečných invazívnych vakcinačných sérotypov v populácii a vytváranie kolektívnej imunity umožnilo obmedziť jej použitie u dospelej populácie na najkrehkejších pacientov a špecifické klinické situácie. Do budúcnosti ostáva otvorenou otázka dávkovacieho režimu PCV13 či už samotnej alebo vo vzťahu k sekvenčnému použitiu s PPV23. Očakávame aj objasnenie úlohy pneumokokovej vakcinácie v oblasti prevencie ťažkého klinického priebehu, komplikácií a úmrtnosti v súvislosti s ochorením COVID-19. Predovšetkým PCV13 sa ukazuje ako veľmi efektívna – dokonca aj pri znížení rizika nákazy a prevencii ťažkého klinického priebehu ochorenia.
Literatúra dostupná u autora.
