ONKOLÓGIA
Máj 2019 / str. 03–04 / Ročník II.
MUDr. Tomáš Šálek
Národný onkologický ústav, Bratislava
Zhubné nádory hrubého čreva a konečníka patria svojou početnosťou medzi najzávažnejšie druhy onkologických ochorení. V roku 2012 sa celosvetovo odhadoval počet novodiagnostikovaných ochorení na 746 000 prípadov u mužov a 614 000 u žien, čo predstavovalo spolu približne 9,7% z celkového počtu 14 068 000 odhadovaných prípadov zhubných nádorov spolu u oboch pohlaví.
Karcinómy hrubého čreva a konečníka sa tak dostali na tretie miesto vo výskyte všetkých zhubných nádorov u mužov (za karcinómom pľúc a prostaty, s výnimkou nemelanómových nádorov kože), a dokonca na druhé miesto u žien (po nádoroch prsníka, s výnimkou nemelanómových nádorov kože). Celosvetovo sa mortalita v roku 2012 odhadovala na 374 000 prípadov u mužov a 320 000 u žien, čo je spolu približne 8,5% zo všetkých úmrtí na onkologické ochorenia. Globálne sa najvyššie hodnoty incidencie odhadujú v niektorých krajinách Európy, v Austrálii, na Novom Zélande a v Severnej Amerike.
Na Slovensku bolo v roku 2009 diagnostikovaných 3 846 nových prípadov a v roku 2013 na toto ochorenie zomrelo 2 078 ľudí. U slovenských žien je druhou najčastejšou malignitou (na prvom mieste je rakovina prsníkov). U mužov na Slovensku je na 3. mieste, po rakovine prostaty a rakovine pľúc. Je badateľný stúpajúci trend incidencie a posun do nižších vekových skupín. V súčasnosti má incidencia nádorov kolorekta stúpajúci trend aj v krajinách západnej Azie (Kuvajt a Izrael) a vo východnej Európe (Slovenská republika, Maďarsko, Česká republika.)
V kontraste s narastajúcou incidenciou sa v mnohých vyspelých krajinách pozoruje pokles mortality, pravdepodobne aj vďaka zavedenému skríningu ochorenia, redukcii prevalencie známych rizikových faktorov a zlepšeným možnostiam liečby. Väčšina pacientov je diagnostikovaná vo včasnom štádiu (štádium I až III) a uvedení pacienti sú vhodní na kuratívnu liečbu. Avšak 25% novodiagnostikovaných prípadov CRC je už metastatických. U zostávajúcich prípadoch dochádza približne v 50% v priebehu času k vzniku metastatickej formy ochorenia. Miery prežívania v prípade metastatickej choroby (IV. štádium) sú pomerne nepriaznivé – približne len 11% pacientov je nažive v 5-tom roku ochorenia.
Chirurgia bola a stále aj zostáva základným kameňom terapie kolorektálneho karcinómu. Na výsledky chirurgickej liečby má vplyv veľa faktorov a nepochybne k nim patrí i samotný chirurg. Zásadnou otázkou súčasnosti je, či lepšou chirurgickou technikou a taktikou je možné zlepšiť prežívanie pacientov s kolorektálnym karcinómom. Výsledky nedávajú dôvod k veľkému optimizmu, zvlášť, ak si uvedomíme, že sa do prežívania operovaných pacientov premietajú aj ďalšie faktory, ako sú pokroky v diagnostike, zlepšenie perioperačnej starostlivosti a pokroky v rádioterapii a v chemoterapii/systémovej terapii.
Chemoterapia/systémová terapia je indikovaná pre približne 30%-40% pacientov, ktorí recidivujú po operácii formou lokálnej recidívy, resp. vzdialených metastáz a pre cca 30% pacientov, ktorí majú už v čase stanovenia diagnózy metastatické ochorenie. To znamená, že skoro u 60% pacientov je v priebehu ochorenia indikovaná aplikácia systémovej protinádorovej liečby.
Úplné začiatky chemoterapie kolorektálneho karcinómu siahajú až do polovice minulého storočia, kedy Heidelberger a spolupracovníci nasyntetizovali preparát 5-fluorouracil (5FU). Ďalej nasledovali irinotekan, oxaliplatina,kapecitabín a moderné, tzv. cielené terapie-blokátory VEGF (bevacizumab, aflibercept), EGFR (cetuximab,panitumumab), multikinázový inhibítor regorafenib a fluorovaný pyrimidín TAS 102.
S uvedením novších preparátov a s lepším pochopením biomarkerov, ktoré pomáhajú identifikovať pacientov, ktorí by mohli mať najlepší benefit z príslušnej liečby, došlo v priebehu posledných 15 rokov k významnému zlepšeniu miery prežívania. Avšak naďalej pretrváva potreba účinných preparátov pre situácie, kedy sa ochorenie stane refraktérnym na štandardnú liečbu. Uvedená potreba je ešte výraznejšia v neskorších líniách, kedy je k dispozícii menej efektívnych liečebných možností.
Po nedávnom schválení trifluridín/tipiracilu (TAS 102) FDA je teraz pre pacientov s ochorením refraktérnym na dostupné preparáty k dispozícii ďalšia možnosť liečby v 3./4. línii. Uvedený preparát sa stal aj súčasťou NCCN odporúčaní u tejto populácie pacientov. TAS-102 je perorálna kombinácia antineoplastického nukleozidového analógu založeného na tymidíne – trifluridínu a inhibítora tymidínfosforylázy – tipiracilhydrochloridu.
TAS 102 má sľubnú účinnosť s manežovateľným bezpečnostným profilom u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí sú refraktérni alebo netolerujú štandardnú chemoterapiu. TAS-102 preukázal klinicky relevantné zlepšenie OS a PFS v porovnaní s placebom u pacientov s mCRC refraktérnym/netolerujúcich štandardnú liečbu. Regorafenib je ďalším preparátom, ktorý sa stal dostupným pre liečbu už predliečeného kolorektálneho karcinómu v priebehu posledného obdobia.
Regorafenib (Stivarga® tablety) bol schválený FDA na liečbu pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí už boli predliečení fluoropyrimidínmi , chemoterapiou na báze oxaliplatiny a irinotekanu, s anti-VEGF terapiou a v prípade KRAS divokého typu, s anti-EGFR terapiou. FDA schválenie bolo založené na výsledkoch medzinárodnej randomizovanej štúdie, do ktorej boli zaradení pacienti s už liečeným metastatickým kolorektálnym karcinómom. Štatisticky významné predĺženie celkového prežívania bolo pozorované u pacientov na ramene s regorafenibom v porovnaní voči ramenu s placebom.
Pokiaľ ide o schválené liečby tretej a štvrtej línie, oba trifluridín/tipiracil a regorafenib boli hodnotené vo veľkých, dobre realizovaných štúdiách fázy II a III. Na základe zistení účinnosti je liečba buď trifluridínom/tipiracilom alebo regorafenibom vhodnou prvou voľbou nad druhú líniu. Preto je pri výbere liečby pravdepodobne rozhodujúci stav výkonnosti pacienta a bezpečnostné profily u každého z preparátov.
Trifluidín/tipiracil je prevažne spojený s hematologickou toxicitou, zatiaľ čo regorafenib je spojený s hand/foot syndrómom, hypertenziou a hepatálnou toxicitou. Po druhej línii terapie je udržanie kvality života dôležitý terapeutický cieľ a klinickými štúdiami ako i kumulovanými dátami bolo potvrdené, že kvalita života sa u liečených pacientov nezhoršila v porovnaní s placebom. Musíme však konštatovať, že stále existuje neuspokojená potreba nových terapií na rozšírenie momentálne dostupných stratégií systémovej terapie kolorektálneho karcinómu.
