ONKOLÓGIA
September 2018 / str. 04–07 / Ročník I.
MUDr. Anna Švidraňová
Onkologická klinika SZ, FNsP FDR Banská Bystrica
Úvod
Skelet je častým miestom metastatického šírenia solídnych a hematologických malignít. Kostné metastázy sú významnou príčinou morbidity a mortality u onkologických pacientov. Predstavujú nepriaznivý prognostický jav. Pomocou optimálneho multidisciplinárneho manažmentu pacientov s kostnými metastázami, vrátane použitia cielenej liečby na kosť, ako sú BMA = lieky ovplyvňujúce metabolizmus kostí (bisfosfonáty a denosumab), je možné zmeniť priebeh pokročilého nádorového ochorenia u mnohých pacientov, s významnou redukciou kostných komplikácií, redukciou bolesti kostí a zlepšením kvality života.
Patofyziológia kostných metastáz
Za fyziologických podmienok je kosť metabolicky aktívne tkanivo, kde u zdravých jedincov pretrváva rovnováha medzi resorpciou (osteoklasty) a novotvorbou kosti (osteoblasty). Avšak, u žien po menopauze a u mužov v andropauze prevažuje kostná resorpcia. Kostné metastázy sú prejavom poruchy integrity kostnej hmoty.
V osteolytickej lézii kostnej metastázy je prítomný bludný kruh, v ktorom bunky tumoru a strómy tumoru produkujú množstvo faktorov (cytokínov, rastových faktorov, vrátane peptidu odvodeného od paratyreoidného hormónu, prostaglandínov a interleukínov) v dôsledku ktorých osteoblasty vo zvýšenej miere tvoria ligand receptorového aktivátora nukleárneho faktora kappa-B (RANK ligand). RANK ligand interaguje s receptorom RANK na povrchu prekurzorov osteoklastov a zrelých osteoklastov.
Zvýšená aktivita osteoklastov vedie k zvýšenej resorpcii kosti a rozpadu kosti, v dôsledku čoho sa z matrixu uvoľňuje vápnik a rastové faktory, čo stimuluje ďalší rast nádoru a spätne podporuje osteoblasty k zvýšenej tvorbe RANK ligandu a rozpadu kosti, čím sa bludný kruh uzatvára (Obr.1). Za normálnych okolností aktiváciu RANK moduluje proteín osteoprotegerín (OPG), ktorý pôsobí preventívne proti abnormálnej strate kostnej hmoty aktivovanými osteoklastami.
Obrázok 1 – Začarovaný „bludný kruh“ kostnej deštrukcie.
Epidemiológia a klinické dôsledky
Najčastejším miestom kostných metastáz je axiálny skelet. Prežívanie pacientov závisí od štádia nádorového ochorenia. Prehľad incidencie kostných metastáz a ich vplyv na celkové prežívanie je uvedené v Tab. č. 1. Pacienti s kostnými metastázami sú vo vysokom riziku vzniku závažných príhod súvisiacich so skeletom (SRE – skeletal related events),ktoré prehlbujú morbiditu a zvyšujú mortalitu.
Termín SRE väčšinou označuje štyri hlavné objektívne komplikácie nádorového postihnutia kostí: kostnú bolesť, patologickú fraktúru, rádioterapiu postihnutých kostí, chirurgickú liečbu komplikácií, kompresiu miechy. Pacienti s kostnými metastázami majú nezriedka aj hyperkalciémiu, ktorá môže byť závažnou až život ohrozujúcou komplikáciou. V súčasnosti sa nezaraďuje medzi SRE. Každá SRE výrazne zvyšuje riziko následnej SRE.
Zo všetkých typov nádorov majú najvyššiu incidenciu kostných komplikácií ženy s karcinómom prsníka. V prípadoch pokročilého karcinómu prsníka sa SRE do dvoch rokov vyskytnú až v 64% a na jedného pacienta a jeden rok sa pozoruje priemerne medzi 2,2 – 4,0 SRE, pri pokročilom karcinóme prostaty je to v 46% s priemerom 1,47 SRE na jedného pacienta a jeden rok. U pacientov s pokročilým karcinómom pľúc sú SRE u cca 25% prípadov, pri svetlobunkovom karcinóme obličky je prítomnosť metastáz nezávislým ukazovateľom. Bolesť kostí, najčastejšie v oblasti chrbta, spôsobená fraktúrami stavcov, je prvým príznakom u 75% pacientov s mnohopočetným myelómom, kde prvým príznakom myelómu môže byť aj difúzna osteoporóza.
Tabuľka 1 – Kostné metastázy – incidencia (%) a medián prežívania (mOS).
| Nádory | 5-r. prevalencia vo svete, tisíce (1) | Incidencia kostných metastáz v %(2) | Medián prežívania, mesiace (2–5) |
| Prsník | 4406 | 65–75 | 19–25 |
| Prostata | 2369 | 65–75 | 12–53 |
| Pľúca | 1369 | 30–40 | 6–7 |
| Močový mechúr | 1110 | 40 | 6-9 |
| Melanóm | 643 | 14–45 | <6 |
| Oblička | 586 | 20–25 | 12 |
| Štítna žľaza | 531 | 60 | 48 |
Liečba
Výber liečby kostných metastáz závisí od viacerých faktorov: typu a charakteru primárneho nádoru, rozsahu rozšírenia nádoru do organizmu, spôsobu liečby pacientov, ich celkového zdravotného stavu a pod. Optimálny manažment vyžaduje multidisciplinárny tím, ktorý zahŕňa nielen klinických a radiačných onkológov, ale aj intervenčných rádiológov, chirurgov, ortopédov, neurochirurgov a lekárov z oblasti nukleárnej a paliatívnej medicíny. Terapia kostných metastáz spočíva v priamej protinádorovej liečbe (chemoterapia, endokrinná manipulácia, biologická cielená liečba, paliatívna externá rádioterapia a cielená rádioterapia s terapeutickými rádioizotopmi), ako aj v aplikácii antiresorpčných liekov.
Farmakologická antiresorpčná liečba
Medzi antiresorpčné lieky zahŕňame bisfosfonáty a denosumab. Pôsobia na osteoklasty, a tak bránia v resorpcii kostnej hmoty, zvyšujú kostnú denzitu, a tým zabraňujú vzniku patologických zlomenín. Bisfosfonáty sú analógy pyrofosfátu, ktoré majú silnú afinitu k minerálovej matrix kostnej drene, inhibujú maturáciu prekurzorov osteoklastov a indukujú apoptózu zrelých osteoklastov. Bisfosfonáty obsahujúce dusík (kyselina zolendrónová, ibandronát a pamidronát) a majú najväčšiu antiresorpčnú aktivitu. Mechanizmus účinku bisfosofnátov spočíva v zablokovaní mevalonátovej cesty (Obr.2). Blokovaním enzýmu farnezylpyrofosfátsyntetázy sa blokuje tvorba prenylovaných aminokyselín, čím dochádza k poškodeniu osteklastov a k ich apoptóze a zablokovaniu osteoresorpčných dejov.
Obrázok 2 – Zablokovanie mevalonátovej cesty.
Denosumab je plne humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na RANKL, inhibuje interakciu medzi RANK a RANKL, a tak sa znižuje resorpčná aktivita osteoklastov a preruší bludný kruh resorpcie a rozpadu kostí u pacientov s metastázami v kostiach (Obr.3).
Obrázok 3 – Denosumab môže prerušiť „začarovaný kruh“ kostnej deštrukcie a rastu tumoru.
Rozdielny spôsob účinku: Kým denosumab blokuje tvorbu osteoklastov, bisfosfonáty spôsobujú ich apoptózu. Preto denosumab účinkuje len v čase podávania a neviaže sa na kostný minerál. Bisfosfonáty sú naopak naviazané na kostný minerál a ostávajú inhibovať resorpciu kosti aj po skončení samotnej liečby (Obr.4).
Obrázok 4 – Mechanizmus účinku antiresorpčných liekov.
Efektivita bisfosfonátov a denosumabu
V posledných dvoch desaťročiach sa stali bisfosfonáty a denosumab plnohodnotnou súčasťou liečby kostných metastáz. Na základe viacerých randomizovaných kontrolovaných štúdií sa potvrdila ich účinnosť v redukcii skeletálnej morbidity. Hodnotenie liečebných účinkov často používa analýzy prvých príhod, ako je podiel pacientov s aspoň jednou SRE alebo čas do prvej príhody.
Karcinóm prsníka
Bisfosfonáty môžu redukovať kostnú morbiditu o viac ako o tretinu, predlžujú čas do výskytu prvej SRE o cca 50% a tiež redukujú podiel pacientok s akoukoľvek SRE. Liečba kyselinou zoledrónovou je účinnejšia v porovnaní s perorálnymi bisfosfonátmi. Analýza viacpočetných príhod ukázala, že kyselina zoledrónová (4mg) redukovala riziko vývoja skeletálnych komplikácií o prídavných 20% v porovnaní s pamidronátom. Krátky čas infúzie poskytuje aj pohodlnejšiu liečbu. Len pri kyseline zoledrónovej je jednoznačne dokázaný benefit pri osteolytických aj osteoblastových metastázach.
Denosumab bol hodnotený v troch dvojito slepých registračných štúdiách fázy III s celkovo 5723 pacientmi s kostnými metastázami, bez predchádzajúcej liečby bisfosfonátom. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 do ramena s denosumabom 120 mg s.c. + placebo i.v. každé 4 týždne (n=1 026) a kyselinou zoledrónovou 4 mg i.v. + placebo s.c. každé 4 týždne (n=1 020).
Na základe výsledkov randomizovanej klinickej štúdie fáza III denosumab signifikantne predĺžil čas do prvej SRE o 18% (HR=0,82; 95% CI, 0,71-0,95; p<0,0001 pre non-inferioritu; p=0,01 pre superioritu) v porovnaní s kyselinou zoledrónovou – splnený primárny cieľ štúdie; medián času do prvej SRE v skupine s kyselinou zoledrónovou bol 26,4 mesiaca, zatiaľ čo v ramene s denosumabom medián nebol dosiahnutý, t.j. menej ako 50% pacientok malo príhodu SRE v čase primárnej analýzy, Denosumab signifikantne predĺžil čas do prvej a následnej SRE o 23% (RR=0,77; 95% CI, 0,66-0,89; p=0,001) v porovnaní s kyselinou zoledrónovou – splnený sekundárny cieľ štúdie.
Celkové prežívanie pacientok bolo podobné v oboch sledovaných skupinách (HR=0,95; 95% CI, 0,81-1,11; p=0,49). U všetkých pacientok s metastázujúcim karcinómom prsníka a kostnými metastázami sa odporúča začať liečbu bisfosfonátom alebo denosumabom, bez ohľadu na to, či je priebeh symptomatický alebo nie. Pozitívny nález na scintigrafii skeletu bez korelátu s RTG, resp.CT vyš. nie je indikáciou k zahájeniu liečby antiresorpčných liekov (bisfosfonáty a denosumab).
Karcinóm prostaty
Do štúdie bolo zaradených 1 904 pacientov s hormonálne refraktérnym karcinómom prostaty s kostnými metastázami, boli randomizovaní v pomere 1:1 do ramena s denosumabom 120 mg s.c. + placebo i.v. každé 4 týždne (n=950) a kyselinou zoledrónovou 4 mg i.v. + placebo s.c. každé 4 týždne (n=951).
Na základe výsledkov randomizovanej klinickej štúdie fáza III denosumab signifikantne predĺžil čas do prvej SRE o 18% (HR=0,82; 95% CI, 0,71-0,95; p<0,0002 pre non-inferioritu; p=0,008 pre superioritu) v porovnaní s kyselinou zoledrónovou – primárny cieľ štúdie; medián času do prvej SRE v skupine s kyselinou zoledrónovou bol 17,1 mesiaca, zatiaľ čo v ramene s denosumabom predstavoval 20,7 mesiaca.
Denosumab signifikantne predĺžil čas do prvej a následnej SRE o 18% (RR=0,82; 95% CI, 0,71-0,94; p=0,004) v porovnaní s kyselinou zoledrónovou – sekundárny cieľ štúdie. Celkové prežívanie pacientov bolo podobné v oboch sledovaných skupinách (HR=1,03; 95% CI, 0,91-1,17); medián 19,8 mesiaca v skupine s kyselinou zoledrónovou a 19,4 mesiaca v skupine s denosumabom.
U všetkých mužov s hormonálne refraktérnym karcinómom prostaty s kostnými metastázami sa odporúča začať liečbu bisfosfonátom alebo denosumabom, bez ohľadu na to, či je priebeh symptomatický alebo nie.
Solídne nádory
Sú dostupné dáta zo štúdií so solídnymi nádormi, kde boli zahrnuté nádory obličiek, hlavy a krku, pľúc a štítnej žľazy, kde kyselina zoledrónová redukovala riziko vzniku SRE o 31% oproti placebu a predĺžila čas do vzniku prvej SRE. Analýza troch štúdii so solídnymi nádormi preukázala na celkovom počte 5 723 pacientov so solídnymi nádormi s kostnými metastázami; 2 862 v skupine s denosumabom a 2 861 v skupine s kyselinou zoledrónovou, že denosumab signifikantne predĺžil čas do prvej SRE (primárny cieľ štúdií) o 17% (HR=0,83; 95% CI, 076-0,90; p<0,0001 pre non-inferioritu, p<0,0001 pre superioritu) v porovnaní s kyselinou zoledrónovou, pričom medián času do prvej SRE bol v skupine s denosumabom o 8,2 mesiaca dlhší ako v skupine liečenej kyselinou zoledrónovou.
Kyselina zoledrónova alebo denosumab sa odporúčajú u vybraných pacientov s pokročilým karcinómom pľúc, obličky a ďalšími solídnymi nádormi s kostnými metastázami, u ktorých je očakávané prežívanie viac ako 3 mesiace a mali by byť považovaní za rizikových ohľadom možného vzniku SRE.
Praktické odporúčania
ESMO a ASCO odporúčajú začať liečbu bisfosfonátmi alebo denosumabom čo najskôr po definitívnej diagnóze kostných metastáz, s cieľom oddialiť vznik prvej SRE a redukovať následné komplikácie metastatického kostného ochorenia. Chýba konsenzus ohľadom optimálneho trvania liečby. Na základe klinických štúdií je doporučená dĺžka liečby dva roky. Taktiež chýbajú prospektívne dáta o validite intermitentnej liečby.
Na rozdiel od bisfosfonátov denosumab nie je uskladňovaný v kostiach a prerušenie jeho podávania pravdepodobne nie je bez rizika. Na základe vedomostí o jeho farmakodynamike sa ukazuje, že denosumab pri kostných metastázach vyžaduje kontinuálnu terapiu každý mesiac. Údaje o redukcii frekvencie infúzií kyseliny zoledrónovej sú limitované.
Bisfosfonáty sa môžu aplikovať perorálne a parenterálne. Praktické aspekty perorálnej formy liečby (veľkosť tabliet, užívanie nalačno, GIT nežiaduce účinky – dyspepsie, hnačky) môžu u niektorých pacientov predstavovať závažný problém, preto sa preferuje parenterálne podávanie bisfosfonátov. Rozhoduje aj dĺžka infúzie (je od 15 min až po 2-4 hod, pozri Tab. č. 2 ). Veľmi pohodlné sa javí podávanie denosumabu 120 mg s.c.
Tabuľka 2 – Dávkovanie BMA.
| Clearence kreatinínu (ml/h) | pamidronát | zoledronát | ibandronát |
| Viac ako 90 | 90mg/2h | 4mg/15min | 6mg v 100ml/15min |
| 60-90 | Predĺžiť dĺžku aplikácie na 90mg/4h | 4mg/15min | 6mg v 100ml/15min |
| 30-60 | Predĺžiť dĺžku aplikácie na 90mg/4h | 3-3,5mg/15min | Redukcia na 4mg v 500ml/1h |
| <30 | Podávanie sa neodporúča. | Podávanie sa neodporúča. | Redukcia na 2mg v 500ml/1h |
Manažment nežiaducich účinkov liečby
Bisfosfonáty a denosumab sú dobre tolerovanou liečbou. Kyselina zoledrónová je však asociovaná s viacerými epizódami odpovede akútnej fázy (subfebrílie až febrility, leukocytóza, svalová a kostná bolesť, pocit únavy a vyčerpania) a renálnej dysfunkcie než denosumab, zatiaľ čo hypokalciémia je častejšia a s vyššou pravdepodobnosťou symptomatická pri použití denosumabu.
Je potrebné zahájiť liečbu vápnikom (500mg -1g/d) a vitamínom D3 (400-800IU/d) s pravidelnou kontrolou hladiny vápnika v sére. Renálna toxicita sa vyskytuje pri používaní kyseliny zoledrónovej alebo pamidronátu a je zároveň nutné intermitentné kontrolovať renálne funkcie na rozdiel od denosumabu, ktorý nie je vylučovaný obličkami, preto pri jeho podávaní nie je nutný monitoring renálnych paramerov (Tab.3).
Najdôležitejším nežiaducim účinkom asociovaným s prolongovaným podávaním silných inhibítorov kostnej resorpcie je osteonekróza čeľuste. Výskyt je častejší, keď sú i.v. bisfosfonáty alebo denosumab podávané v mesačnom režime. Pred začatím liečby kyselinou zoledrónovou alebo denosumabom by sa mali pacienti podrobiť vyšetreniu dutiny ústnej a preventívnemu zubnému ošetreniu a byť poučení o dodržiavaní ústnej hygieny.
Tabuľka 3 – Znázornenie redukcie dávok a rýchlosť podávania bisfosfonátov pri renálnej dysfunkcii.
| BMA | i.v. podanie | s.c. podanie | p.o. podanie |
| klodronát | 900mg/4h á 3–4týždne | Nepoužíva sa | 1024–2400mg/deň |
| pamidronát | 90mg/2h á 3–4 týždne | Nepoužíva sa | Nepoužíva sa |
| zoledronát | 4mg/15min á 12 týždňov alebo á 3–4 týždne | Nepoužíva sa | Nepoužíva sa |
| denosumab | Nepoužíva sa | 120mg á 4 týždne | Nepoužíva sa |
Záver
Kostné metastázy zhubných nádorov sú častejšie ako primárne kostné tumory a všeobecne sú jednou z najčastejších príčin bolesti u onkologických pacientov. Terapeutické možnosti nielen zlepšujú kvalitu života a zmierňujú bolesť, ale aj predlžujú celkové prežívanie pacientov. Multidisciplinárna spolupráca zohráva významnú úlohu v liečebnom manažmente kostných metastáz.
Referencie:
- Coleman R • et al.
Bone health in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines.
Ann Oncol Adv Acces, apríl 2014
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Marenčák J.
Liečba kostných metastáz pri kastračne rezistentnom karcinóme prostaty – súčasný pohľad.
Onkológia (Bratisl.), 2015; roč. 10(4): 210–213.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - www.nccn.org
- Jensen A • Jacobsen J.b • Nørgaard M • et al.
Incidence of bone metastases and skeletal-related events in breast cancer patients: A population-based cohort study in Denmark.
BMC Cancer 2011, 11:29;
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Stopeck AT • et al.
Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study.
J Clin Oncol. 2010; 28(35):5132-5139;
Zobraziť článok • Študovňa Google - Matthew R • et al.
Randomized Controlled Trial of Early Zoledronic Acid in Men With Castration-Sensitive Prostate Cancer and Bone Metastases: Results of CALGB 90202 (Alliance).
J Clin Oncol 2014, 32: 1143-1150.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - https://www.linkos.cz/lekar-a-multidisciplinarni-tym/personalizovana-onkologie/modra-kniha-cos/
- Rosen L.S • Gordon D • Kaminski M • et al.
Long term effi cacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complicationsin patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomised, double blind, multicenter, comparative trial.
Cancer 2003; 98: 1735-1744.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Stopeck A.T • Lipton A • Body J.J • Steger G.G • Tonkin K • De Boer R.H • et al.
Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: A randomized, double-blind study.
J Clin Oncol 28: 5132-5139.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Fizazi K • et al.
Denosumab in patients with metastatic prostate cancer previously treated with denosumab or zoledronic acid: 2-year open-label extension phase results from the pivotal phase 3 study, astract and poster.
ESMO 2012.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Amadori D • Aglietta M • Alessi B • et al.
Efficacy and safety of 12-weekly versus 4-weekly zoledronic acid for prolonged treatment of patients with bone metastasesfrom breast cancer (ZOOM): a phase 3, open-label, randomised, non-inferiority trial.
„The Lancet. Oncology.“ Lancet Oncol. 2013 Jun;14(7):663-70.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Špániková B • Špánik S.
Sekundárna osteoporóza pri nádorových ochoreniach.
Via pract., 2018;15(1):17-20
Článok v PDF • Študovňa Google