V medicíne je ivermektín dobre známy -

Ministerstvo zdravotníctva schválilo používanie dosiaľ neregistrovaného lieku ivermektín v liečbe pacientov s COVID-19. Vakcinácia je beh na dlhé trate. Bude trvať niekoľko mesiacov, kým sa na rad dostanú ľudia, ktorí nepatria do žiadnej rizikovej skupiny ani kritickej infraštruktúry. Pomôcť preťaženým nemocniciam a zdravotníctvu nasadiť súbežne s vakcináciou i zlepšené liečebné postupy najmä pre tých, čo sú už infikovaní, pomôže liek ivermektín. Na liečbu parazitických chorôb sa používa už viac ako 40 rokov. Príbeh ivermektínu – pôvodne vyvinutého pre potreby veterinárnej medicíny, je príbehom skutočne revolučného lieku, ktorý mal priaznivý dopad na zdravie miliónov ľudí v rozvojových krajinách.

„Pandémia si vyžaduje pružnú a kvalifikovanú reakciu ako na jej vývoj, tak i na stále rastúce inštrumentárium na jej zvládnutie. História je plná príkladov, keď sa na dôležité poznatky nereagovalo dostatočne pružne, s fatálnymi následkami nielen pre jednotlivcov, ale celé spoločenstvá,” hovorí slovenský vedec Ondrej Halgaš, ktorý pôsobí na Torontskej univerzite a venuje sa štruktúrnej biológii, biomedicínskemu výskumu, konkrétne infekčným priónovým a tropickým chorobám. „Nové choroby nie vždy vyžadujú i nový druh terapeutika a často sa ukáže účinný už zavedený liek alebo postup, možno čiastočne modifikovaný. S ivermektínom majú dobré skúsenosti aj pľúcni lekári a špecialisti na intenzívnu medicínu v Spojených štátoch už od jari minulého roka pri liečbe stovák pacientov,” dodáva Ondrej Halgaš.

Ivermektín naprieč štyrmi dekádami

Ivermektín je dobre popísané liečivo, ktoré nepodlieha patentu a ktoré sa s veľkým úspechom používa už 40 rokov na liečbu mnohých parazitických ochorení. Keďže tieto ochorenia sa vyskytujú najmä v krajinách Južnej Ameriky, Afriky a Juhovýchodnej Ázie, skúsenosti s ivermektínom majú najmä doktori z rozvojových krajín. No používa sa aj v Európe, napríklad na liečbu svrabu. „V mnohých krajinách stojí len niekoľko desiatok centov a je dostupný aj bez predpisu. V liečbe riečnej slepoty boli jeho účinky také zásadné, že spoločnosť Merck, ktorá stála za jeho vývojom, zaviedla bezplatný program jeho distribúcie vo vyše 30 krajinách,” sumarizuje Ondrej Halgaš. Za vyše 30 rokov sa v rozvojových krajinách podarilo distribuovať stovky miliónov dávok. Za celkovú dobu používania možno hovoriť o miliardách dávok. Podľa slovenského vedca pôsobiaceho v Toronte je teda zrejmé, že bezpečnostný profil ivermektínu je dobre známy. „Niektoré jeho mierne a prechodné možné vedľajšie účinky ako svrbenie, vyrážky, zväčšené uzliny, bolesť kĺbov, zvýšená teplota alebo bolesť hlavy sú spôsobené smrťou parazitov v tele infikovaného človeka. Prirodzene, pri COVID-19 sa tieto parazity v tele nenachádzajú,” dodáva Ondrej Halgaš.

Nobelova cena

Pre nesmierny význam ivermektínu pre verejné zdravie v rozvojovom svete bola jeho objaviteľom Satoshi Ōmurovi a Williamovi Campbellovi v roku 2015 udelená Nobelova cena za medicínu. „Naším cieľom bolo nájsť antihelmintikum, teda liek, ktorý je účinný proti črevným parazitom. Cieľom navyše bolo nájsť antihelmintikum, ktoré by nebolo len o niečo účinnejšie ako existujúce lieky, alebo o niečo bezpečnejšie, či o niečo širšie v terapeutickom spektre, ale aby sa našlo radikálne odlišné liečivo,” povedal profesor William Campbell.

Príbeh ivermektínu

Koncom 70. rokov minulého storočia sa v Kitasato inštitúte v Tokiu podarilo objaviť priekopnícky liek ivermektín, dihydroderivát avermektínu, pochádzajúci výlučne z jediného mikroorganizmu izolovaného z japonskej pôdy. Objavenie ivermektínu malo nesmierne priaznivý vplyv na zlepšenie života a životných podmienok hospodárskych aj spoločenských zvierat a najmä na stovky miliónov najchudobnejších ľudí na svete. Existuje len málo liekov, ktoré by si mohli vážne nárokovať titul „zázračný liek”, pričom penicilín a aspirín sú dva, ktoré mali pravdepodobne najväčší priaznivý vplyv na zdravie ľudstva. Aj v prípade ivermektínu možno uvažovať v týchto konotáciách – práve na základe jeho všestrannosti a v neposlednom rade aj preto, že sa pôvodne veterinárny liek s takým úspechom presadil v humánnej medicíne. Pôvodne bol ivermektín uvedený na trh ako veterinárny liek na elimináciu širokej škály vnútorných a vonkajších parazitov hospodárskych a spoločenských zvierat. Rýchlo sa zistilo, že je ideálnym prostriedkom v boji proti dvom z najničivejších a fatálne znetvorujúcich chorôb na svete, ktoré po celé stáročia trápili populáciu chudobných obyvateľov trópov, a to proti onchocerkóze a lymfatickej filariáze. Okrem toho sa používa tiež na úspešné prekonanie niekoľkých ďalších humánnych chorôb a stále sa nachádzajú nové možnosti jeho použitia.

„Keď sa ivermektín na konci 70. rokov minulého storočia začal používať, bol skutočne revolučným liekom, ktorý v mnohých ohľadoch nemal obdoby. Bol to prvý endektocid na svete, predchodca úplne novej triedy antiparazitík, ktorý je účinný proti širokému spektru vnútorných a vonkajších parazitov.”

Koncom šesťdesiatych a začiatkom sedemdesiatych rokov minulého storočia pátral mikrobiológ a bioorganický chemik Satoshi Ōmura (*1935), vtedajší vedúci Výskumnej skupiny pre antibiotiká v tokijskom inštitúte Kitasato, po nových zdrojoch farmaceutík. Vedel, že niektoré existujúce lieky vrátane antibiotík pochádzajú zo zlúčenín nachádzajúcich sa v prírode. Jeho tím zhromaždil tisíce pôdnych vzoriek z celého Japonska, vypestoval z nich kultivované baktérie a preveril liečivý potenciál každej kultúry. Na začiatku 70. rokov minulého storočia inicioval Ōmura nové medzinárodné partnerstvo medzi verejným a súkromným sektorom, ktoré nadviazalo spoluprácu s americkou farmaceutickou spoločnosťou Merck Sharp & Dohme (MSD).

V laboratóriách spoločnosti Merck začal tím pod vedením Williama Campbella (*1930), špecialistu v parazitológii, testovať vzorky ako potenciálne liečivo proti parazitickým červom. Campbell, veterinárny vedec a zoológ, identifikoval zlúčeniny, ktoré mali potenciál na to, aby sa z nich dali vyvinúť účinné lieky pre hospodárske a iné zvieratá.

Pri testovaní potenciálnych liečebných postupov vedci spoločnosti Merck najskôr infikovali myši parazitickými červami a potom každej myši podali inú vzorku kultúry dodanú tímom profesora Ōmura. Zistili, že jedna kultúra bola pri eliminácii parazitických červov mimoriadne účinná. Vyskytovala sa vo vzorkách pôdy z golfového ihriska v Kawane, asi 80 kilometrov juhozápadne od Tokia. Ōmura identifikoval baktériu v tejto kultúre ako nový kmeň, ktorý dostal meno Streptomyces avermectinius.

Tím spoločnosti Merck izoloval aktívnu zložku produkovanú baktériou a pomenoval ju „avermektín”. Avermektín je v skutočnosti kombináciou ôsmich veľmi príbuzných zlúčenín. Syntézou tisícov podobných zlúčenín sa potvrdilo, že pri miernej chemickej modifikácii vykazovali niektoré avermektínové zlúčeniny zvýšenú aktivitu a tiež vyššiu bezpečnosť. Výsledný pár derivátov avermektínu nazvali „ivermektín”. Išlo skutočne o prelomový objav, a ako sa aj profesor Campbell neskôr vyjadril, „o radikálne odlišné liečivo”. Zmes bola 25-krát účinnejšia ako dovtedajšie lieky proti parazitickým červom.

„Dodnes, napriek snahe nájsť aj iné zdroje, ostáva japonský mikroorganizmus jediným zdrojom avermektínu, aký sa kedy našiel. Pochádza z jedinej japonskej vzorky pôdy a je výsledkom inovatívneho medzinárodného spoločného výskumného partnerstva zameraného na nájdenie nových antiparazitík, mimoriadne bezpečného a účinnejšieho derivátu avermektínu.”

Pôvodne veterinárny produkt

V roku 1981 bol ivermektín pôvodne predstavený ako komerčný veterinárny produkt, účinný proti širokému spektru parazitov vrátane gastrointestinálnych škrkaviek, pľúcnych červov, roztočov a vší. Je tiež vysoko účinný proti špecifickému druhu kliešťov, jednému z najčastejšie sa vyskytujúcich parazitov dobytka v trópoch a subtrópoch, ktorý spôsobuje obrovské ekonomické škody (len v Brazílii okolo dvoch miliárd dolárov ročne). Dnes sa ivermektín používa na liečbu miliárd hospodárskych zvierat a domácich miláčikov po celom svete, čo pomáha zvyšovať produkciu potravín a udržiavať zdravie spoločenských zvierat, najmä psov a koní. S obratom viac ako miliardy USD si ivermektín udržiaval v sektore veterinárnych liekov top pozíciu viac ako 20 rokov. Rozsiahle využitie má aj v poľnohospodárstve.

Revolučný liek aj v humánnej medicíne

Napokon sa ivermektín ukázal byť skutočne „zázračným liekom” v humánnej medicíne. Právom ho možno takto označiť od čias, keď sa v roku 1988 prvýkrát použil na liečbu onchocerkózy – laickej verejnosti známej pod menom riečna slepota, a zlepšil tak zdravie miliardám ľudí na celom svete. Pre vysokú účinnosť, bezpečnosť a široké možnosti použitia možno tento liek označiť za ideálny v mnohých ohľadoch. Navyše sa dobre znáša a dá sa ľahko podať (jedna ročná perorálna dávka). Okrem onchocerkózy sa používa na liečbu rôznych vnútorných hlístových infekcií, filarióz, ako aj na perorálnu liečbu ektoparazitických infekcií, ako je pedikulóza (napadnutie všami) a svrab. Aj preto sa ivermektín stal základnou oporou dvoch globálnych kampaní na elimináciu dvoch z najviac znetvorujúcich a ničivých chorôb – už spomenutej onchocerkózy a lymfatickej filariózy, ktoré ničili a ničia životy miliárd chudobných a znevýhodnených najmä v tropických oblastiach sveta. Svetová vedecká správa UNESCO z roku 2005 vypracovaná najväčšími svetovými vedeckými kapacitami dospela k záveru, že v súvislosti s medzinárodným úsilím zameraným na boj proti onchocerkóze, v ktorej je v súčasnosti jediným kontrolným nástrojom ivermektín „pokrok, ktorý sa dosiahol v boji proti tejto chorobe, predstavuje jednu z najtriumfálnejších kampaní v oblasti verejného zdravia, aké sa kedy v rozvojových krajinách uskutočnili”.

„Drug repurposing” ivermektínu by nebolo nič nové

Použitie ivermektínu na novú indikáciu, na liečbu COVID-19, by nebolo ničím nezvyčajným. Išlo by o takzvaný “drug repurposing” – použitie známeho liečiva na nový účel. Takýto postup je čím ďalej tým častejší. „Najznámejším takýmto repurposed liekom je bezpochyby Aspirín. Najprv sa začal používať pre svoje bolesť a zápal potláčajúce vlastnosti. Na základe výskumu Dr. Johna Vana, tiež oceneného Nobelovou cenou (a ďalších), sa v nízkych dávkach používa na predchádzanie ďalších infarktov a mozgových príhod v liečbe rizikových pacientov,” hovorí Ondrej Halgaš.

Onchocerkóza

Počiatky ivermektínu ako humánneho liečiva sú neoddeliteľne spojené s liečbou onchocerkózy (riečna slepota), chronického ochorenia spôsobeného infekciou červami Onchocerca volvulus. Parazity sa prenášajú uhryznutím infikovanými čiernymi muchami rodu Simulium (black flies), ktoré sa množia vo vysoko okysličených, rýchlo tečúcich vodných tokoch. V ľudskom tele vytvárajú nezrelé larválne formy parazita uzliny v podkoží, kde dozrievajú v dospelých červoch. Po párení môžu samice červov uvoľňovať až tisíc mikrofilárií denne počas desiatich až 14 rokov! Mikroskopické larvy putujú telom, vrátane očí, kde spôsobujú zjazvenie vedúce k slepote. Keď mikrofilárie odumrú, spôsobia rôzne ochorenia, vrátane kožných vyrážok a lézií, nehovoriac o intenzívnom svrbení, opuchoch a depigmentáciách kože. Onchocerkóza je druhou najčastejšou príčinou slepoty spôsobenou infekčným ochorením. Ročne poškodí zrak asi jednému až dvom miliónom ľudí, z toho asi polovica oslepne. Toto ochorenie sa primárne endemicky vyskytuje v 34 krajinách sveta, najčastejšie v Afrike (27 krajín), ale aj v Latinskej Amerike (šesť krajín) a na Arabskom polostrove v Jemene. Je to jedna z hlavných preventabilných príčin slepoty na svete.

Ivermektín na humánne použitie

Proces od objavenia aktivity ivermektínu proti onchocerkálnym mikrofiláriám až po úspešný distribučný program v roku 1988 nebol ľahkou ani priamou cestou. Úspech sa dosiahol pomocou priekopníckych a inovatívnych partnerstiev, ruka v ruke s riadnou dávkou šťastia a osobným nasadením. V polovici 70. rokov sa globálne spoločenstvo zmobilizovalo a zameralo pozornosť na dovtedy zanedbávané problémy verejného zdravotníctva – elimináciu tropických chorôb. Po zriadení Onchocerciasis Control Programme (OCP) v roku 1974, bol v roku 1975 založený osobitný program OSN pre výskum a vývoj v oblasti tropických chorôb. Onchocerkóza bola v tom čase významným problémom verejného zdravia ovplyvňujúcim 20 až 40 miliónov ľudí v endemických oblastiach. V zasiahnutých krajinách síce už viac ako dekádu fungovalo ničenie čiernych mušiek insekticídmi, ale výraznejšie výsledky to neprinieslo. V tom čase neboli k dispozícii ani žiadne bezpečné lieky na liečbu onchocerkózy, ktorá trápila Afriku po celé storočia. Dva, ktoré sa v polovici 70. rokov používali, vyvolávali hypersenzitívne reakcie a mali množstvo toxických vedľajších účinkov. Naproti tomu ivermektín žiadne takéto účinky nepreukázal. Pri skúmaní možností, ako liek využiť na liečbu riečnej slepoty, tím profesora Campbella potvrdil, že práve ivermektín má veľký potenciál stať sa obzvlášť pozoruhodnou liečbou, pretože má málo závažných vedľajších účinkov. Vedci zistili, že je to preto, lebo liek pôsobí primárne na bunkové kanály cieľového organizmu, pričom bunkové kanály ľudí, domácich miláčikov alebo hospodárskych zvierat takémuto pôsobeniu nie sú prístupné. Mladým červom liek mení funkciu týchto kanálov v nervových a svalových bunkách, čo vedie k paralýze. Okrem toho liečivo spôsobuje, že nezrelé červy sú zraniteľnejšie voči imunitnej reakcii človeka a bráni dospelým červom v uvoľňovaní lariev. Tento kombinovaný účinok pomáha eliminovať parazitickú infekciu. Spoločnosť Merck spolupracovala so Svetovou zdravotníckou organizáciou (WHO) na navrhovaní a realizácii klinických štúdií s ivermektínom na liečbu riečnej slepoty v Senegale v roku 1981 pod vedením lekára Mohammeda Aziza. Výsledky s jednorazovými dávkami pilulky preukázali účinnosť lieku proti riečnej slepote a ivermektín bol schválený na humánne použitie v roku 1987 pod názvom Mectizan®.

Nové spôsoby liečby

Ivermektín by mohol predznamenávať nový spôsob liečby vírusových ochorení, tvrdí slovenský vedec Ondrej Halgaš. „Širokospektrálne protivírusové vlastnosti ivermektínu sa začali skúmať najmä v posledných desiatich rokoch v skúmavke, bunkových kultúrach, ako aj na laboratórnych zvieratách. V laboratórnych podmienkach dokáže ivermektín potlačiť široké spektrum RNA, ako aj DNA vírusov, ako HIV1, dengue, Zika, západonílsky vírus či adenovírus,” poznamenáva Ondrej Halgaš. Podľa dostupných dát ivermektín pravdepodobne pôsobí proti vírusom nepriamo cez ovplyvňovanie bunkových procesov, konkrétne import bielkovín z cytoplazmy do jadra. „Aj RNA vírusy ako koronavírus, ktoré kopírujú svoju genetickú informáciu v cytoplazme bunky, posielajú niektoré svoje bielkoviny do jadra – to im pomáha oslabiť obranné mechanizmy bunky. Ivermektín bráni efektívnemu importu týchto bielkovín viazaním na importín-α. Ivermektín ovplyvňuje aj imunitnú odpoveď bunky. To však tiež môže súvisieť s jeho vplyvom na import bielkovín do jadra bunky,” uzatvára slovenský vedec.

Autor: Jana Matisová