ONKOLÓGIA
Jún 2020 / str. 03–06 / Ročník III.
doc. MUDr. Peter Beržinec CSc., FCCP
Onkologické oddelenie, Špecializovaná nemocnica sv. Svorada Zobor, Nitra
Úvod
Chemoterapia pri pokročilom karcinóme pľúc (t. j. pri metastatickom nádore alebo pri nádore lokálne pokročilom do tej miery, že je vylúčená možnosť kuratívnej rádioterapie alebo resekcie) zlepšila kvalitu života a predĺžila prežitie chorých. Začiatkom 21. storočia však vývoj chemoterapie dosiahol plató. V roku 2002 boli publikované výsledky liečby pokročilého nemalobunkového karcinómu pľúc (NMBKP) docielené v štúdii ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, USA) 1594.(1)
Štúdia porovnala štyri vtedy najmodernejšie chemoterapeutické režimy. Výsledkom bolo nečakané sklamanie – mediány celkového prežitia pri jednotlivých liečebných schémach sú na obrázku 1. Na druhej strane však štúdia jasne naznačila, že v liečbe je potrebné hľadať iné možnosti. Názov editoriálu k štúdii ECOG 1594 v časopise New England Journal of Medicine to vyjadril veľmi jasne „Lung cancer – time to move on from chemotherapy“.(2) Prešlo takmer 20 rokov a situácia sa naozaj zmenila. Pre časť pacientov sa pokročilý karcinóm pľúc stal chronickým ochorením liečiteľným roky, aj 5 rokov a viac. V tomto článku je pohľad na prvú skupinu liekov, ktoré viedli k tomuto úspechu – na cielenú liečbu.
Obrázok 1 – Chemoterapia pokročilého NMBKP v r. 2002. Mediány celkového prežitia v štúdii ECOG 1594.
Cis – cisplatina
Carbo – karboplatina
Pcx – paklitaxe
Doc – docetaxel
Gem – gemcitabín
Čo je to cielená liečba a aké možnosti máme pri karcinóme pľúc?
Cielené protinádorové lieky sú, podľa definície US NCI (National Cancer Institute), substancie blokujúce rast a šírenie nádoru pôsobením na špecifické molekuly, „molekulové ciele“, ktoré sa podieľajú na raste, progresii a šírení nádoru.(3) Cielená liečba je tiež niekedy označovaná termínmi „molekulovo cielené lieky“, „molekulovo cielená liečba“, „precízna medicína“, „cielená biologická liečba“ a pod.
Lieky zaraďované do tejto skupiny a registrované v EÚ pri karcinóme pľúc sú v prehľade uvedené v tabuľke 1. Všetky sú receptorovými tyrozínkinázovými inhibítormi (TKI). Výskyt genetických aberácií pri najrozsiahlejšom testovaní vzoriek karcinómov pľúc (18 679 analýz u 17 664 pacientov) vo Francúzsku bol: EGFRM+ (pozitivita): 11%, ALK+: 5%, BRAF+: 2%.(4) Výskyt ROS1+ sa udáva v rozsahu 1–2%.(5) Výskyt NTRK+ pri karcinóme pľúc: menej ako 1%.(6)
Výrazný pokrok priniesli aj inhibítory angiogenézy (bevacizumab, nintedanib, ramucirumab) a snáď kľúčový, imunoterapia s inhibítormi imunitných kontrolných bodov. Tu ide o cielené lieky, ale bez prítomnosti s cieľom liečby súvisiaceho biomarkeru so spoľahlivosťou na úrovni tých, ktoré sú v tabuľke 1.
Tabuľka 1 – Cielené lieky pri karcinóme pľúc registrované v EÚ.
| Génové aberácie | Lieky |
| EGFR mutácie | Afatinib, dakomitinib, erlotinib, gefitinib, osimertinib |
| ALK translokácie | Alektinib, brigatinib, ceritinib, krizotinib, lorlatinib |
| ROS1 translokácie | Krizotinb, entrektinib* |
| BRAF mutácie | Dabrafenib v kombincácii s trametinibom |
| NTRK translokácie | Larotrektinib, entrektinib* |
* Entrektinib je schválený EMA, očakávané povolenie k marketingu Európskou komisiou je v júli 2020.
EGFR – receptor epidermového rastového faktoru
ALK – kináza anaplastického lymfómu
ROS1 – C-ROS onkogén 1
BRAF – Braf protonkogén, protoonkogén serín-treonínovej kinázy B-Raf
NTRK – gén neurotropného tyrozínkinázového receptoru
Tabuľka 2 – Možnosti cielenej liečby ALK+ karcinómu pľúc, registrované
v EÚ – línie liečby a prežitie bez progresie ochorenia (PFS).
| ALK-TKI | 1.línia | 2./3. línia | Mediány PFS v 1. línii (mes.) | Mediány PFS v 2. línii (mes.) |
| Krizotinib | + | + | 10,9 | 7,7 |
| Ceritinib* | + | + | 16,6 | 5,4 |
| Alektinib* | + | + | 34,8 | 9,6 |
| Brigatinib* | + | + | 29,4 | 15,6 |
| Lorlatinib** | – | + | 6,9 |
Krizotinib po chemoterapii, ak nebol použitý v 1. línii
* Schválené do 2. línie po 1. línii liečby krizotinibom
** Schválené po progresii na alektinibe alebo ceritinibe
alebo po krizotinibe a najmenej ďalšom jednom ALK-TKI
+ áno
– nie
Vo všeobecnosti, aj keď nie vždy, sú cielené lieky veľmi dobre tolerované a natoľko účinné, že imunoterapia dnes môže byť použitá iba u pacientov, u ktorých nie je možná cielená liečba alebo možnosti cielenej liečby boli vyčerpané – týka sa to zvlášť pacientov s EGFR, ALK a ROS1 pozitívnymi nádormi.
Diagnostika mutačného stavu pľúcnych karcinómov
Základnou podmienkou využitia možností, ktoré cielená liečba ponúka je rýchle získanie adekvátnej nádorovej vzorky a jej molekulové genetické vyšetrenie. Najčastejšie sa uplatňujú dva postupy – pri génových translokáciách, resp. prestavbách, je to FISH (fluorescenčná in situ hybridizácia) a IHC (imunohistochemické vyšetrenie) – príkladom je testovanie ALK.(7) Pri analýze mutácií DNA sa uplatňuje najčastejšie PCR (polymerázová reťazová reakcia), resp. „real time“ PCR, t. j. PCR v reálnom čase (qPCR – kvantitatívna PCR) – príkladom je testovanie EGFR mutácií.(8)
Uplatňujú sa aj ďalšie metódy, v závislosti na dostupnosti, resp. preferencii pracovísk. Jednotlivé génové aberácie pri karcinóme pľúc, na ktoré máme dostupné lieky, sa prakticky navzájom vylučujú, napríklad súčasný výskyt ALK prestavby a EGFR mutácie, aj keď existujú zriedkavé výnimky. Vyšetrenie nádorovej genetiky je preto obyčajne postupné, čo je ovplyvnené aj veľkosťou a kvalitou nádorovej vzorky, ktorá neumožňuje vždy testovať všetky génové aberácie.
V prvom rade sú testované tie najčastejšie – mutácie EGFR. Následne ALK, ROS1, a prípadne BRAF. NTRK-TKI larotrektinib je najnovší cielený liek schválený k marketingu (aj) pri karcinóme pľúc v EÚ a zatiaľ jeho testovanie nebolo zavedené do praxe v SR. V budúcnosti sa očakáva široké využitie multiplexových metód, až exómu alebo genómu a NGS (sekvenovanie novej generácie) by malo zmierniť nároky na nádorové vzorky a zrýchliť proces diagnostiky. Významným pokrokom pre klinickú prax je aj možnosť genetického nádorového testovania zo vzoriek krvi – z cFDNA (cirkulujúcej voľnej DNA) – zatiaľ sa uplatňuje pri diagnostike mutácií EGFR – aj tu je najčastejšie používaná „real time“ PCR, novšie aj digitálna PCR.
Prítomnosť génových aberácií umožňujúca (vysoko) cielenú liečbu je pre zjednodušenie (a bez zachádzania do detailov) označovaná ako pozitivita – teda EGFRM+, ALK+, atď. – nádory sú vhodné na cielenú liečbu, negatívne vhodné nie sú a „cielené lieky“ by tu neúčinkovali.
Testujú sa nemalobunkové karcinómy. Adenokarcinómy, kde je pravdepodobnosť pozitivity vyšetrenia vyššia ako pri iných podtypoch NMBKP, by mali byť testované reflexne – t. j. ihneď, bez požiadania onkológa, iné typy NMBKP – zvlášť skvamózny karcinóm (ale aj ďalšie) by mali byť testované hlavne u celoživotných nefajčiarov alebo dlhodobých exfajčiarov, prípadne pri zmiešaných nádoroch.
Výsledky cielenej liečby pri karcinóme pľúc
Pri EGFRM+ nádore sa uplatňujú v súčasnosti TKI 1. generácie (gefitinib, erlotinib – vyvinuté pôvodne proti nemutovanému „wild-type“ EGFR), TKI 2. generácie (afatinib, dakomitinib) vyvinuté už na základe poznatkov o mutáciách EGFR, ktoré senzitizujú k liečbe, a TKI 3. generácie – tu patrí zatiaľ ako jediný registrovaný v EÚ a aj v USA – osimertinib – vyvinutý už na základe poznatkov nielen o senzitizujúcich mutáciách, ale aj o rezistencii na ne ďalšou mutáciou EGFR – T790M.
Táto mutácia je príčinou rezistencie približne v 50 až 75% prípadov pri liečbe s EGFR-TKI 1. a 2. generácie. Všetky EGFR-TKI, v porovnaní s chemoterapiou, výrazne predĺžili prežitie a zlepšili kvalitu života chorých s NMBKP. Prežitie bez progresie ochorenia (PFS) bolo v registračných štúdiach fázy III s jednotlivými EGFR-TKI medzi 10 až 19 mesiacmi.(9–15) Mediány celkového prežitia sú na obrázku 2.
Obrázok 2 – Mediány celkového prežitia s EGFR-TKI pri pokročilom NMBKP v registračných štúdiach.
Inhibítory 1. a 2. generácie boli porovnávané v štúdiach fázy III s chemoterapiou, dakomitinib bol porovnaný s gefitinibom alebo erlotinibom, osimertinib bol porovnaný s erlotinibom alebo gefitinibom.(9–15) Osimertinib bol v 2. línii liečby porovnaný s chemoterapiou u pacientov po zlyhaní predchádzajúceho EGFR-TKI, v dôsledku vzniku rezistentnej EGFR mutácie T790M. Medián PFS s osimertinibom bol 10,1 mesiaca, s chemoterapiou v kombinácii pemetrexed a platina: 4,4 mesiaca.(16)
V štúdii s afatinibom bolo aj asi 10% pacientov so zriedkavými mutáciami EGFR, ktoré odpovedajú na liečbu o niečo horšie než bežné mutácie.(11) V súčasnosti sú v liečbe EGFRM+ NMBKP dve hlavné možnosti: použiť ihneď osimertinib, po ktorom je možná pri progresii ochorenia 2. línia iba chemoterapiou, alebo použiť druhogeneračný inhibítor EGFR-TKI (afatinib, prípadne dakomitinib) a pri progresii (a pri mutácii T790M) – osimertinib v 2. línii. Na obrázku 3 je excelentný efekt liečby s EGFR-TKI.
Obrázok 3 – CT pri diagnóze a po troch mesiacoch liečby afatinibom
pri EGFRM+ adenokarcinóme pľúc (z archívu autora).
Obrázok 4 – Efekt liečby ceritinibom pri ALK+ adenokarcinóme pľúc (z archívu autora).
Pri ALK+ NMBKP je v EÚ registrovaných päť liekov. Možnosti ich použitia schválené v 1. alebo v 2. až 3. línii liečby a mediány PFS sú v tabuľke 2. Údaje sú z registračných štúdií jednotlivých liekov v 1. línii liečby(17–20) alebo po zlyhaní predchádzajúcej liečby.(21–25) Aktuálne je štandardom liečby 1. línia s alektinibom. Celkové prežitie pri liečbe nebolo ešte v registračnej štúdii ALEX docielené, medián PFS je 34,8 mesiaca.(19) Ďalšou možnosťou je brigatinib.(20) Po progresii ochorenia na alektinibe je možné použiť lorlatinib.(25) Na obrázku 4 je efekt liečby ALK+ NMBKP ceritinibom. Pri ROS1+ NMBKP je v EÚ registrovaný krizotinib. V registračnej štúdii docielil medián PFS 19,2 mesiaca.(26) Entrektinib docielil medián PFS 19,0 mesiaca.(27) Očakávané je povolenie k marketingu Európskou komisiou v júli 2020.
Pri BRAFV600E pozitívnych NMBKP je v EÚ registrovaná kombinácia dabrafenibu s trametinibom. V registračných štúdiach v 1. línii liečby docielila medián PFS 10,9 mesiaca a prežitie 2 rokov bolo u 51% pacientov.(28) Pri použití v 2. a vyššej línii (po zlyhaní chemoterapie) bol medián prežitia bez progresie ochorenia v registračnej štúdii 9,7 mesiaca.(29) NTRK+ karcinómy pľúc sú zriedkavé. Registračná štúdia larotrektinibu bola pri pokročilých NTRK+ nádoroch bez ohľadu na primárnu lokalitu nádoru, z 55% pacientov boli 4 s karcinómom pľúc.(30) Medián PFS nebol docielený, ale po jednom roku liečby bolo 55% pacientov bez progresie ochorenia.
Osemdesiat percent pacientov malo odpoveď na liečbu v zmysle zmenšenia nádorového ochorenia podľa CT, (čo je bežné pri cielenej liečbe), ale výnimočnou skutočnosťou bolo, že pacienti v štúdii boli ťažko predliečení chemoterapiou, časť (35%) 3 a viacerými líniami. Výsledky liečby 11 pacientov s NTRK+ NMBKP liečených larotrektinibom, publikované na Svetovej konferencii o karcinóme pľúc v roku 2019, boli v súlade s údajmi z registračnej štúdie.(31) Údaje o entrektinibe sú z 3 pokračujúcich štúdiı́ fázy I až II.(32) Väčšina pacientov (63%) bola liečená v 2. alebo vyššej línii liečby. V skupine 54 pacientov s 10 rôznymi nádormi s 19 histologickými podtypmi malo 10 NMBKP. Medián PFS bol v celej skupine 11,2 mesiaca a medián OS bol 21 mesiacov.
Limitácie cielenej liečby
Žiaľ, cielená liečba pokročilý karcinóm pľúc nevylieči. Skôr alebo neskôr dôjde ku vzniku rezistencie na lieky, aj keď sú popísané prípady, resp. menšie súbory pacientov s 5-ročným alebo aj 10-ročným prežitím bez progresie ochorenia pri liečbe jedným TKI.(33,34) Na prekonanie tohto problému sa na jednej strane stále vyvíjajú nové lieky, na druhej strane sa skúmajú kombinácie dostupných TKI s chemoterapiou, imunoterapiou a s inými cielenými liekmi. Pôvodne vedci očakávali, že cielené lieky budú mať oveľa menej nežiaducich účinkov ako chemoterapia, ak vôbec nejaké. To sa naplnilo iba čiastočne. Ďalším obmedzením je, že v súčasnosti dostupné technológie neumožňujú vývoj liekov proti niektorým častým génovým aberáciám kvôli ich štruktúre alebo spôsobu, ktorým je ich funkcia regulovaná v nádorovej bunke.(3) Je však predpoklad, že tieto prekážky budú v dohľadnom čase prekonané.
Záver
Cielená liečba zmenila osud časti pacientov s pokročilým karcinómom pľúc. Mení karcinóm pľúc na chronické ochorenie aj pri pokročilých štádiách, vedúcich ešte nedávno k úmrtiu v priebehu niekoľkých málo mesiacov. Vývoj nových liekov a liečebných možností v tejto oblasti pokračuje so zrýchľujúcim sa tempom, čo je dobrou správou pre pacientov, pre každého, kto sa stretáva s karcinómom pľúc u svojich blízkych a aj pre zdravotníckych pracovníkov, ktorí sa ochoreniu venujú na ceste pacienta od diagnostiky až po onkologickú a paliatívnu liečbu.
Článok v PDF • Abstrakt • Scopus • PubMed • Študovňa Google
Referencie:
- Schiller JH • Harrington D • Belani CP • et al.
Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med. 2002; 346(2): 92–8
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Carney DN.
Lung cancer–time to move on from chemotherapy.
N Engl J Med. 2002; 346(2): 126–8.
Zobraziť článok • Študovňa Google - National Cancer Institute.
Targeted Cancer Therapies.
Citované 10.03.2020.
Zobraziť článok - Barlesi F • Mazieres J • Merlio JP • et al.
Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT).
Lancet. 2016; 387(10026): 1415–1426.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Mazieres J • Zalcman G • Crinò L • et al.
Crizotinib therapy for advanced lung adenocarcinoma and a ROS1 rearrangement: results from the EUROS1 cohort.
J Clin Oncol. 2015; 33(9): 992–9.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Cocco E • Scaltriti M • Drilon A.
NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy.
Nat Rev Clin Oncol. 2018; 15(12): 731–747.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Luk PP • Selinger CI • Mahar A • Cooper WA.
Biomarkers for ALK and ROS1 in Lung Cancer: Immunohistochemistry and Fluorescent In Situ Hybridization.
Arch Pathol Lab Med. 2018; 142(8): 922–928.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Ryska A • Berzinec P • Brcic L • et al.
NSCLC molecular testing in Central and Eastern European countries.
BMC Cancer. 2018; 18(1): 269.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Mok TS • Wu YL • Thongprasert S • et al.
Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma.
N Engl J Med. 2009; 361(10): 947–57.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Rosell R • Carcereny E • Gervais R • et al.
Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial.
Lancet Oncol. 2012; 13(3): 239–46.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Sequist LV • Yang JC • Yamamoto N • et al.
Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations.
J Clin Oncol. 2013; 31(27): 3327–34.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Yang JC • Wu YL • Schuler M • et al.
Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials.
Lancet Oncol. 2015; 16(2): 141–51.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Mok TS • Cheng Y • Zhou X • et al.
Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations.
J Clin Oncol. 2018; 36(22): 2244–250.
Článok v PDF • Študovňa Google - Soria JC • Ohe Y • Vansteenkiste J • et al.
Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.
N Engl J Med. 2018; 378(2): 113–125.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Ramalingam SS • Gray JE • Ohe Y • et al.
Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-line treatment for EGFRm advanced NSCLC (FLAURA): Final overall survival analysis.
Ann Oncol. 2019; 30 (Suppl 5): LBA5.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Mok TS • Wu Y-L • Ahn M-J • et al.
Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer.
N Engl J Med. 2017; 376(7): 629–640.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Solomon BJ • Kim DW • Wu YL • et al.
Final Overall Survival Analysis From a Study Comparing First-Line Crizotinib Versus Chemotherapy in ALK-Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.
J Clin Oncol. 2018; 36(22): 2251–2258.
Článok v PDF • Študovňa Google - Soria JC • Tan DSW • Chiari R • et al.
First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study.
Lancet. 2017; 389(10072): 917–929.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Camidge DR • Peters S • Mok T • et al.
Updated efficacy and safety data from the global phase III ALEX study of alectinib (ALC) vs crizotinib (CZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC.
J Clin Oncol. 2018; 36: 15 (Suppl): 9043.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Camidge R • Kim HR • Ahn M-J • et al.
Brigatinib vs crizotinib in patients with ALK inhibitor-naive advanced ALK+NSCLC: Updated results from the phase III ALTA-1L trial.
Ann Oncol. 2019; 30 (Suppl 9): LBA1.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Shaw AT • Kim DW • Nakagawa K • et al.
Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer.
N Engl J Med. 2013; 368(25): 2385–94.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Shaw AT • Kim TM • Crinò L • et al.
Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.
Lancet Oncol. 2017; 18(7): 874–886.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Novello S • Mazières J • Oh IJ • et al.
Alectinib versus chemotherapy in crizotinib-pretreated anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small-cell lung cancer: results from the phase III ALUR study.
Ann Oncol. 2018; 29(6):1 409–1416.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Huber RM • Hansen KH • Paz-Ares Rodríguez L • et al.
Brigatinib in Crizotinib-Refractory ALK+ NSCLC: 2-Year Follow-up on Systemic and Intracranial Outcomes in the Phase 2 ALTA Trial.
J Thorac Oncol. 2020; 15(3):404–415.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Solomon BJ • Besse B • Bauer TM • et al.
Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study.
Lancet Oncol. 2018; 19(12): 1654–1667.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Shaw AT • Ou SH • Bang YJ • et al.
Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med. 2014; 371(21): 1963–71.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Drilon A • Siena S • Dziadziuszko R • et al.
Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1-2 trials.
Lancet Oncol. 2020; 21(2): 261–270.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Planchard D • Smit EF • Groen HJM • et al.
Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial.
Lancet Oncol. 2017; 18(10): 1307–1316.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Planchard D • Besse B • Groen HJM • et al.
Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial.
Lancet Oncol. 2016; 17(7): 984–993.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Drilon A • Laetsch TW • Kummar S • et al.
Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children.
N Engl J Med. 2018; 378(8): 731–739.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Farago A • Kummar S • Moreno V • et al.
Activity of larotrectinib in TRK fusion lung cancer.
Abstracts IASLC 2019 World Conference on Lung Cancer. 2019; 299.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Doebele RC • Drilon A • Paz-Ares L • et al.
Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials.
Lancet Oncol. 2020; 21(2): 271–282.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Berzinec P • Kasan P • Mazal J • et al.
Advanced NSCLC treated with gefitinib or erlotinib for five years or longer – updated data from the retrospective Slovakian study.
Abstracts IASLC 2019 World Conference on Lung Cancer. 2019; 1083.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Hirsch FR • Sequist LV • Gore I • et al.
Long-term safety and survival with gefitinib in select patients with advanced non-small cell lung cancer: Results from the US IRESSA Clinical Access Program (ICAP).
Cancer. 2018; 24(11): 2407–2414.
Zobraziť článok • Študovňa Google