PNEUMOLÓGIA – IMUNOALERGOLÓGIA
Február 2021 / str. 43–46 / Ročník II.
MUDr. Bohumil Matula
Špecializovaná nemocnica sv. Svorada Zobor, n.o. Nitra
Chronická obštrukčná choroba pľúc (CHOCHP) je charakterizovaná obmedzením prietoku vzduchu s pretrvávajúcimi respiračnými symptómami v dôsledku abnormalít dýchacích ciest a/alebo pľúcnych mechúrikov, ktoré sú obvykle spôsobené expozíciou škodlivým časticiam alebo plynom.(1) Najčastejšie a najobťažujúcejšie respiračné symptómy pri CHOCHP sú dýchavica a kašeľ. Tieto ťažkosti odrádzajú pacientov od telesnej námahy, čo vedie k zhoršovaniu kondície s ďalším zhoršením dýchavice a tolerancie námahy, čím sa spúšťa tzv. „dyspnoická špirála“. (2,3)
Zároveň sú pacienti s CHOCHP ohrozovaní akútnymi exacerbáciami so zhoršením symptómov, pľúcnych funkcií a zvýšením rizika kardiovaskulárnych komplikácií. K zabráneniu, alebo spomaleniu tohto nepriaznivého vývoja máme k dispozícii niekoľko terapeutických farmakologických a nefarmakologických intervencií (Obr. 1). Je to predovšetkým zlepšenie pľúcnych funkcií a zabránenie vzniku exacerbácií účinnou farmakoterapiou, ktoré však musia ísť súbežne s elimináciou rizík, pľúcnou rehabilitáciou a zvyšovaním fyzickej aktivity.(1)
Inhalačná liečba je základom farmakoterapie chronickej obštrukčnej choroby pľúc. Do dýchacích ciest sú inhalačnou cestou aplikované bronchodilatátory – beta adrenergiká a antagonisti muskarínových receptorov, ako i inhalačné kortikosteroidy prípadne mukolytiká. Pre optimalizáciu inhalačnej liečby je nevyhnutné zvoliť pre pacienta optimálne molekuly a najvhodnejší inhalačný systém.
V súčasnosti najúčinnejšou farmakologickou intervenciou na zlepšenie pľúcnych funkcií a redukciu symptómov je liečba kombináciou dlho účinkujúcich beta agonistov (LABA) s muskarínovými antagonistami (LAMA) označovaná ako duálna bronchodilatácia (LABA/LAMA). K dispozícii máme štyri registrované fixné kombinácie LABA/LAMA v rôznych inhalačných systémoch: indakaterol + glykopyrónium v inhalačnom systéme Breezhaler®, vilanterol + umeklidínium v inhalačnom systéme Ellipta®, formoterol + aklidínium v inhalačnom systéme Genuair® a olodaterol + tiotropium v inhalačnom systéme Respimat®.
Všetky štúdie s duálnou bronchodilatáciou LABA/LAMA ukazujú štatisticky signifikantné zlepšenie pľúcnych funkcií voči placebu aj voči jednotlivým zložkám bez zvýšenia rizika nežiadúcich účinkov(4,5,6,7) čo sa premieta aj do zlepšenia stupňa dýchavice, kvality života ako i záťažovej tolerancie. Štúdie SPARK aj DYNAGITO ukázali, že duálna bronchodilatácia (LABA/LAMA) je účinnejšia aj v redukcii rizika exacerbácií ako monoterapia LAMA.(8,9)
Štúdia FLAME zasa preukázala u pacientov s aspoň jednou exacerbáciou za posledný rok a so strednou až ťažkou obštrukciou dýchacích ciest väčšiu účinnosť v redukcii exacerbácií pri liečbe fixnou dvojkombináciou LABA/LAMA (indakaterol/glykopyrónium) v porovnaní s kombináciou dlho účinkujúceho beta agonistu a inhalačného kortikosteroidu LABA/ICS (salmeterol/ flutikzón propionát).(10)
U časti pacientov sa však napriek účinnej bronchodilatácii (LABA/LAMA), ktorá je aj prevenciou exacerbácií, môžu naďalej vyskytovať exacerbácie, preto je v týchto prípadoch potrebné „eskalovať“ liečbu na trojkombináciu s pridaním inhalačného kortikoidu LAMA/LABA/ICS, prípadne pridaním inhibítora fosfodiesterázy 4 (roflumilastu), alebo ATB liečby podľa charakteru exacerbácií a fenotypu pacienta.(1) Väčšiu efektívnosť fixnej trojkombinácie LAMA/LABA/ICS v redukcii exacerbácií v porovnaní s duálnou bronchodilatáciou preukázali štúdie TRIBUTE(11) a IMPACT.(12)
Štúdia IMPACT zároveň potvrdila u častých exacerbátorov aj redukciu mortality v skupine pacientov s inhalačnými kortikoidmi v porovnaní s tými, ktorí mali iba bronchodilatačnú liečbu LAMA/LABA. Preto je zásadne dôležité správne identifikovať fenotyp pacientov S CHOCHP, ktorí profitujú z pridania inhalačného kortikoidu k bronchodilatačnej liečbe. Sú to predovšetkým pacienti s častými exacerbáciami – t. j. minimálne 2 stredne ťažké exacerbácie (= na zvládnutie ktorých je potrebné podávať systémové kortikosteroidy a/alebo antibiotiká) v priebehu posledných 12 mesiacov alebo pacienti s ťažkou exacerbáciou, ktorá v poslednom roku vyžadovala hospitalizáciu a ktorí majú v stabilizovanom štádiu zvýšené hodnoty eozinofilov v krvi nad 300 buniek v 1 µl.(1)
Z pridania ICS môžu profitovať aj pacienti s hodnotami Eo už nad 100 buniek v 1 µl, ale u pacientov s Eo <100 buniek/ µl neprináša pridanie IKS signifikantný benefit a zároveň sa zvyšuje riziko pneumónií.(1) Kombináciu bronchodilatátora a inhalačného kortikoidu (ICS) vyžadujú aj pacienti s ACO (= súčasná diagnóza bronchiálnej astmy a CHOCHP). Aj u dlhodobo stabilizovaných pacientov na liečbe kombináciou bronchodilatátor + ICS, ktorí majú Eo >300 buniek/ µl sa neodporúča vysadiť z liečby ICS.(1)
V prípade hodnôt Eo 100–300 buniek/ µl tiež nie je odporúčané vysadenie ICS a v prípade nežiadúcich účinkov (napr. opakované pneumónie) je pri ich vysadzovaní potrebná veľká opatrnosť.(1,13) V redukcii exacerbácií nemožno zabúdať ani na ďalšie opatrenia ako je očkovanie proti chrípke a pneumokokom a v súčasnosti aj proti SARS Cov2, zdravý spôsob života a znižovanie environmentálnej záťaže.(1)
Optimalizácia pľúcnej depozície
Inhalačná cesta je veľmi výhodný spôsob aplikácia liečiva, pretože je cielene usmernená do dýchacích ciest, a tým sú minimalizované systémové (nežiadúce) dôsledky farmakologicky účinných látok. Nevýhodou je variabilná a spravidla aj nerovnomerná distribúcia liečiva v respiračnom systéme. Faktory zodpovedné za pľúcnu depozíciu liečiva sú sumarizované na obrázku č. 2.
Inhalačné systémy môžeme rámcovo rozdeliť na 2 hlavné skupiny:
- Pasívne systémy (DPI) – energia na emisiu dávky je plne generovaná pacientom. Uvoľnenie a transport dávky závisí úplne od inspiračného prietoku pacienta.
- Aktívne systémy (pMDI, SMI, nebulizéry) – energia na emisiu dávky je generovaná inhalačným systémom. Pacient musí mať schopnosť koordinácie uvoľnenia dávky a nádychu. Pri týchto systémoch je dôležité trvanie nádychu, čiže skôr pomalší nádych.
- „Práškové inhalátory“ (DPI) sú veľmi obľúbené a efektívne inhalačné systémy. Spravidla sa rozdeľujú na jedno-dávkové systémy (napr. Handihaler®, Breezhaler®) založené na uvoľnení dávky z kapsuly, ktorá sa vkladá do systému a perforuje bezprostredne pred inhaláciou a viacdávkové systémy (napr. Diskus®, Elipta®, Genuair®, Turbuhaler®, Nexthaler®), v ktorých sa dávka v inhalátore pripraví na inhaláciu jednoduchým manévrom (napríklad otvorenie krytu, stlačenie tlačidla, otočenie bázy a pod).
Tieto systémy sa medzi sebou líšia technickým riešením, vnútorným odporom a spôsobom prípravy dávky na inhaláciu. Suchý prášok v kapsule alebo rezervoári inhalátora nemá ešte vlastnosti, ktoré by umožňovali pľúcnu depozíciu – buď je to agregát viacerých častíc, alebo malá častica účinnej látky naviazaná na nosič (spravidla molekula cukru). Pre pľúcnu depozíciu je preto nevyhnutný dostatočný inspiračný prietok, ktorým je potrebné dosiahnuť turbulentné prúdenie vnútri systému nevyhnutné na de-agregáciu konglomerátu častíc, resp. uvoľnenie častice s účinnou látkou z nosiča. Preto práškové inhalátory disponujú istým vnútorným odporom s cieľom vyvolať turbulentné prúdenie (Obr. 3).
Tieto systémy nevyžadujú koordináciu uvoľnenia dávky a nádychu, čo je ich nesporná výhoda, ale musí byť generovaný dostatočný inspiračný prietok na emisiu frakcie jemných respirabilných častíc.(14) Spravidla platí, že čím väčší je inspiračný prietok, tým je väčšia frakcia respirabilných častíc, a tým lepšia pľúcna depozícia. Za kritický inspiračný prietok je považovaná hodnota 30 L/min a uspokojivý prietok hodnota cca 60 L/min.(1) Táto skutočnosť predstavuje aj limitáciu práškových inhalačných systémov u pacientov s najťažšími funkčnými poruchami a u pacientov s exacerbáciou, kedy je ťažké dosiahnuť požadovaný inspiračný prietok, a tým aj dostatočný terapeutický efekt.(14)
Observačné štúdie ukazujú, že 19–78% stabilizovaných pacientov s CHOCHP a 32–47% hospitalizovaných pacientov s CHOCHP pred prepustením dosahujú suboptimálny vrcholový inspiračný prietok PIF < 60 L/min.(15) Podľa štúdie Loha a kol. až 52% pacientov hospitalizovaných pre akútnu exacerbáciu CHOCHP malo PIF <60 L/min a u týchto pacientov bolo vyššie riziko recidívy a re-hospitalizácie pre akútnu exacerbáciu.(16) - Tlakové aerosólové inhalátory (pMDI) sú najdlhšie používané inhalačné systémy v liečbe astmy a CHOCHP. Spočívajú v tlakovej nádobke s hnacím plynom (HFA – hydrofluoroalkány, v minulosti CFC – chlorofluorokarbóny- „freóny“) a roztokom účinnej látky. Stlačením ovládača ventilu sa uvoľní presne stanovená dávka liečiva. Uvoľnený aerosólový obláčik má značnú kinetickú energiu, preto musí byť „strhnutý“ prúdom nadýchnutého vzdychu hlbšie do dýchacích ciest. K tomu je nevyhnutná koordinácia uvoľnenia aerosólového obláčika (stlačenie ovladáča ventilu tlakovej nádobky) a hlbokého nádychu, inak skončí väčšina dávky už v orofaryngu bez požadovaného terapeutického efektu.
Táto nevýhoda je prekonateľná použitím nástavca („spacer“) alebo systémom s automatickým uvoľnením dávky na začiatku nádychu (napr. „Easi Breathe“). Pre optimálnu depozíciu je potrebný pomalý, hlboký a s uvoľnením dávky koordinovaný nádych so zadržaním dychu na konci inspíria. Podobný dychový manéver je potrebný aj pri inhalačnom systéme Respimat® (SMI), ktorý generuje pomaly sa pohybujúci a dlho trvajúci obláčik „jemnej hmly“, čím je uľahčená koordinácia nádychu a uvoľnenia dávky.
Základným predpokladom pľúcnej depozície je dostatočné množstvo respirabilných častíc v obláčiku, ktorý je uvoľnený z inhalátora. Respirabilné častice majú priemer menej ako 5μm, väčšie častice spravidla končia nárazom (impakciou) už v orofaryngu a horných dýchacích cestách.(17) Čím je častica menšia, tým má väčšiu šancu preniknúť až na perifériu dýchacích ciest. Podiel respirabilných častíc je označovaný ako frakcia jemných častíc (FPF) a závisí od mediánu aerodynamického priemeru zastúpených častíc (MMAD) a rozloženia ich početností.(18)
Pre depozíciu je dôležité zadržanie dychu na konci inspíria a dostatočný čas na sedimentáciu častíc v periférnych dýchacích cestách počas absencie prúdenia vzduchu.(19) Kým frakcia jemných častíc (FPF) v pMDI a SMI je daná konštrukčným riešením inhalátora, tak FPF v inhalovanom obláčiku z DPI je závislá hlavne na inspiračnom prietoku. Efektívnosť inhalačnej liečby závisí od schopnosti pacienta zvládnuť použitie inhalačného systému a inhalačnú techniku. Preto je nevyhnutná dôkladná edukácia pacienta a nácvik zručností potrebných k obsluhe inhalátora a inhalačnej techniky. Jednotlivé skupiny inhalačných systémov, ako boli uvedené vyššie, vyžadujú aj odlišný inspiračný manéver.
DPI vyžadujú rýchly, kým pMDI pomalší a dlhší nádych. Okrem schopnosti obsluhovať inhalátor a správnej inhalačnej techniky je dôležitý aj charakter a závažnosť funkčného postihnutia pľúc. Obštrukčné poruchy, predovšetkým CHOCHP, spôsobujú nerovnomernosti v distribúcii ventilácie, čím dochádza aj k zhoršeniu a nerovnomernému rozdeleniu depozície liečiva v pľúcach. Pri CHOCHP je penetrácia častíc do periférie horšia ako u zdravých.(20) Penetráciu zlepšuje vyšší podiel veľmi malých častíc a spôsob inhalácie, čo pri práškových systémoch znamená dostatočný inspiračný prietok generovaný rýchlym nádychom(14) a pri pMDI skôr pomalý dlhší nádych.(18,20) Dôležité je aj zadržanie dychu po nádychu, ktoré zväčšuje pľúcnu depozíciu pri každej veľkosti častíc.(19)
Záver
Inhalačná liečba predstavuje základný kameň farmakoterapie bronchiálnej astmy a CHOCHP. Optimalizovať inhalačnú liečbu u pacientov s CHOCHP znamená zvoliť optimálne molekuly, resp. ich najvhodnejšiu kombináciu podľa závažnosti a fenotypu ochorenia. Rovnako dôležitá je aj voľba vhodného inhalátora, pretože efektívnosť liečby je popri účinnej látke určovaná schopnosťou pacienta obsluhovať inhalátor a zvládnuť inhalačnú techniku.
U symptomatického pacienta bez častých exacerbácií je najdôležitejšia bronchodilatačná liečba, ktorej najúčinnejšiu verziu dnes predstavuje kombinácia LAMA/LABA. U pacienta s častými exacerbáciami je potrebné pridať intervenciu s cieľom redukovať exacerbácie. Najčastejšie je to pridanie inhalačného kortikoidu k maximalizovanej bronchodilatačnej liečbe U bronchitického fenotypu so zlými pľúcnymi funkciami pomáha pridanie iPDE4 (roflumilastu) a u pacientov s bronchiektáziami, resp. s chronickou bakteriálnou kolonizáciou aj niekoľko mesačná liečba antibiotikami.
Voľba vhodnej inhalačnej liečby je preto prísne individualizovaná s voľbou optimálnych molekúl a dôkladnou a opakovanou edukáciou pacienta v inhalačnej technike a zručnostiach v používaní „jeho“ inhalátora.
Obrázok 1 – Základné prvky terapeutických intervencií pri CHOCHP.
Použité skratky:
BD – bronchodilatátor
SAMA – krátko účinkujúci muskarínoví antagonisti
SABA – krátko účinkujúci beta agonisti
LAMA, LABA – dlho účinkujúci muskarínoví antagonisti, resp. beta agonisti
Eo – eozinofil
ICS – inhalačné kortikosteroidy
iPDE4 – inhibítor fosfodiesterázy 4
ACO – kombinácia bronchiálnej astmy a CHOCHP
DDOT – dlhodobá domáca oxygenoterapia
NIV – neinvazívna ventilácia
LVRS – objem redukujúca operácia pľúc
Tx – transplantácia pľúc
Obrázok 2 – Faktory ovplyvňujúce efektívnosť inhalačnej liečby a pľúcnu depozíciu.
pMDI = „pressurised mettered-dose inhaler“ – tlakové aerosólové inhalátory
DPI = „dry powder inhaler“ – inhalátory so suchým práškom
SMI = „soft mist inhaler“ – (Respimat®)
MMAD = „median mass aerodynamic diameter“ – medián aerodynamického priemeru aerosólových častíc
FPF = „fine particle fraction“ – podiel respirabilných (jemných) častíc.
Obrázok 3 – Princíp inhalačnej liečby pomocou práškového inhalátora.
Referencie:
- Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.
Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.
Update 2021. http://www.goldcopd.org
Článok v PDF - O’Donnell DE • Maltais F • Porszasz J • et al.
The Continuum of Physiological Impairment during Treadmill Walking in Patients with Mild-to-Moderate COPD: Patient Characterization Phase of a Randomized Clinical Trial.
PLOS ONE 2014; 9 (5): e96574.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Waschki B • Kirsten A • Holz O.
Physical Activity Is the Strongest Predictor of All-Cause Mortality in Patients With COPD.
A Prospective Cohort Study. CHEST 2011; 140(2): 331–342.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Bateman ED • Ferguson GT • Barnes N • et al.
Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy:the SHINE study.
Eur Respir J 2013; 42: 1484–1494.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - DeCramer M • Anzueto A • Kerwin E • et al.
Two multicentre randomised trials comparing the efficacy and safety of UMEC/VI with UMEC, VI or tiotropium over 24 weeks in subjects with COPD.
Lancet Respir Med. 2014;2(6):472–486.
Zobraziť článok - Buhl R • Maltais F • Abrahams R • et al.
Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination versus mono-components in COPD (GOLD 2–4).
Eur Respir J 2015; 45: 969–979.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Singh D • Jones PW • Bateman ED • et al.
Efficacy and safety of aclidinium bromide/formoterol fumarate fixed-dose combinations compared with individual components and placebo in patients with COPD (ACLIFORM-COPD): a multicentre, randomised study.
BMC Pulmonary Medicine 2014; 14: 178.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Wedzicha JA • Decramer M • Ficker JH • et al.
Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study.
Lancet Respir Med. 2013;1:199–209.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Calverley PM • Anzueto AR • Carter K • et al.
Tiotropium and olodaterol in the prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations (DYNAGITO): a double-blind, randomised, parallel-group, active-controlled trial.
Lancet Respir Med. 2018;6:337–344.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Wedzicha JA • Banerji D • Chapman KR • et al.
Indacaterol– Glycopyrronium versus Salmeterol–Fluticasone for COPD.
N Engl J Med 2016; 374: 2222–2234.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Papi A • Vestbo J • Fabri L • et al.
Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial.
Lancet 2018; 391: 1076–1084.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Lipson DA • Barnhart F • Brealey N • et al.
Once-Daily SingleInhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD.
N Engl J Med 2018; 378:1671–1680.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Chalmers JD • Laska IE • Franssen FME • et al.
Withdrawal of inhaled corticosteroids in COPD: a European Respiratory Society guideline.
Eur Respir J 2020; 55: 2000351 [https://doi.org/10.1183/ 13993003.00351-2020].
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Farkas A • Lizal F • Jedelsky J • et al.
Simulation of Airway Deposition of an Aerosol Drug in COPD Patients.
Pharmaceutics 2019; 11: 153; doi:10.3390/pharmaceutics11040153.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Mahler DA.
Peak Inspiratory Flow Rate as a Criterion for Dry Powder Inhaler Use in Chronic Obstructive Pulmonary Disease.
Ann Am Thorac Soc 2017; 14(7): 1103–1107.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Loh CH • Peters Sp • Lovings TM • et al.
Suboptimal Inspiratory Flow Rates Are Associated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and All-Cause Readmissions.
Ann Am Thorac Soc. 2017;14(8):1305–1311.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Labiris NR • Dolovich MB.
Pulmonary drug delivery. Part I: physiological factors affecting therapeutic effectiveness of aerosolized medications.
J Clin Pharmacol, 2003; 56: 588–599.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Van Holsbeke C • Debacker J • Vos W • et al.
Use of functional respiratory imaging to characterize the effect of inhalation profile and particle size on lung deposition of inhaled corticosteroid/long-acting β2-agonists delivered via a pressurized metered-dose inhaler.
Ther Adv Respir Dis 2018; 12: 1–15.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Katz IM • Schroeter JD • Martonen TB.
Factors affecting the deposition of aerosolized insulin.
Diabetes Technol Ther. 2001;3(3):387–97.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Biddiscombe M • Meah S • Barnes P • et al.
Drug particle size and lung deposition in COPD.
European Respiratory Journal 2016 48: PA313; DOI: 10.1183/13993003.congress-2016.PA313.
Zobraziť článok • Študovňa Google