Liečba pacienta s artériovou hypertenziou a koronárnou chorobou srdca

MUDr. Anna Vachulová, PhD.
Kardiologická klinika Lekárskej fakulty UK a Národného ústavu srdcových a cievnych chorôb a.s., Bratislava
Oddelenie arytmií a kardiostimulácie

Artériová hypertenzia (AH) je ochorenie s narastajúcou incidenciou a prevalenciou. Epidemiologické štúdie jasne preukázali súvislosť medzi AH a koronárnou chorobou srdca (KCHS). AH je hlavným nezávislým rizikovým faktorom pre rozvoj KCHS, srdcového zlyhávania, cievnej mozgovej príhody a zlyhania obličiek(1). Štúdia INTERHEART ukázala, že na vzniku infarktu myokardu sa podieľajú na 50% 2 rizikové faktory: dyslipoproteinémia (25% podielom) a AH (25% podielom)(2).

 
Prevalencia

Podľa štatistík sú na Slovensku viac ako 2 milióny pacientov s AH, približne 220 tisíc pacientov s KCHS a vyše 135 tisíc pacientov so srdcovým zlyhávaním. Jednotlivé diagnózy sa medzi sebou často prelínajú. Podľa registra Clarify až 91% pacientov s KCHS má súčasne aj AH, 67% pacientov prekonalo IM a 73% pacientov je po revaskularizácii(3).

 
Patofyziológia AH a KCHS

Rôzne patofyziologické mechanizmy prispievajú k zvýšeniu TK s následným hypertenziou navodeným poškodením orgánov vrátane KCHS. Tieto mechanizmy zahŕňajú najmä zvýšenú aktivitu sympatického nervového systému a zvýšenú aktivitu RAAS. Ich pôsobením dochádza k vzniku endotelovej dysfunkcie a zvýšeniu tuhosti ciev. Aktivácia uvedených patofyziologických dejov môže byť výhodne prerušená medikamentózne. Neurohumorálne procesy interagujú s genetickými, demografickými a environmentálnymi faktormi (ako napr. zvýšená expozícia alebo reakcia na psychosociálny stres, nadmerný príjem sodíka v potrave, nedostatočný príjem draslíka a vápnika v potrave), a následne dochádza k vzniku AH a KCHS.

V liečbe pacienta s AH a súčasnou KCHS vyvstáva niekoľko otázok:

  • Aké sú cieľové hodnoty TK pre liečbu pacienta s AH a KCHS?
  • Je prítomný benefit iba z poklesu hodnôt TK, alebo existujú skupiny antihypertenzív, ktoré majú významný kardioprotektívny efekt?
  • Existuje skupina antihypertenzív, ktorá prináša benefit v sekundárnej prevencii KCHS?
  • Ktoré antihypertenzíva použiť u pacientov s chronickým koronárnym syndrómom?
 
 
2018 ESC/ESH Odporúčania pre manažment artériovej hypertenzie

Podľa odporúčaní ESC/ESH pre manažment artériovej hypertenzie z roku 2018 sú cieľové hodnoty TK zadefinované v závislosti od veku, komorbidít a tolerancie liečby pacientom. Celkovo možno konštatovať, že sú nižšie ako boli v predchádzajúcich odporúčaniach ESC pre manažment AH. Cieľová hodnota systolického TK nameraného v ambulancii lekára u hypertonikov s KCHS vo veku 18–65 rokov by mala byť ≤ 130 mmHg, avšak nie pod 120 mmHg a u osôb vo veku nad 65–79 a ≥80 rokov 130–139 mmHg, ak je TK tolerovaný zo strany pacienta. Cieľová hodnota diastolického TK nameraného v ambulancii lekára u hypertonikov s KCHS má byť 70–79 mmHg – Tabuľka 1.(1)

Tabuľka 1 – Cieľové hodnoty TK pre liečbu namerané v ambulancii lekára.(1)
LN9_2020_web3.html

Veková skupina

Cieľová hodnota STK pre liečbu hypertenzie v ambulancii lekára (mmHg)

Cieľová hodnota DTK

pre liečbu hypertenzie

v ambulancii lekára (mmHg)

Hypertenzia

+Diabetes

+Chronické ochorenie obličiek

+KCHS

+NCMPa/TIA

1865 rokov

Cieľ 130 alebo menej, ak je tolerovaný Nie <120

Cieľ 130 alebo menej, ak je tolerovaný Nie <120

Cieľ <140130

ak je tolerovaný

Cieľ 130 alebo menej, ak je tolerovaný Nie <120

Cieľ 130 alebo menej, ak je tolerovaný Nie <120

7079

6579 rokovb

Cieľ 130139

ak je tolerovaný

Cieľ 130139

ak je tolerovaný

Cieľ 130139

ak je tolerovaný

Cieľ 130139

ak je tolerovaný

Cieľ 130139

ak je tolerovaný

7079

80 rokovb

Cieľ 130139

ak je tolerovaný

Cieľ 130139

ak je tolerovaný

Cieľ 130139

ak je tolerovaný

Cieľ 130139

ak je tolerovaný

Cieľ 130139

ak je tolerovaný

7079

Cieľová hodnota DTK pre liečbu

hypertenzie v ambulancii lekára (mmHg)

7079

7079

7079

7079

7079

Výsledky klinických štúdií jasne preukázali priaznivý efekt poklesu hodnôt tlaku krvi (TK) na redukciu výskytu infarktu myokardu. Nedávne metaanalýzy randomizovaných klinických štúdií s antihypertenzívnou liečbou ukázali, že každý pokles hodnôt systolického TK o 10 mmHg vedie k redukcii výskytu KCHS o 17%. Uvedený benefit bol konzistentný pre všetky skupiny pacientov s AH, vrátane pacientov s AH a veľmi vysokým kardiovaskulárnym (KV) rizikom, ako aj u pacientov s AH a diabetes mellitus(1). Uvedené výsledky jasne ukazujú, že správna liečba pacienta s AH je conditio sine qua non pre zníženie morbidity pacientov s AH. Medicína dôkazov pre antihypertenzívnu liečbu je založená na 1. dokázanej schopnosti znížiť hodnoty TK, 2. dôkazoch z placebom kontrolovaných štúdií, že AH liečba redukuje KV príhody, 3. dôkazoch, o širokej schopnosti v redukcii KV morbidity a mortality.
Napriek všetkým poznatkom je miera dosahovania cieľových hodnôt TK nízka. Ako ukázala populačná štúdia EUROASPIRE V, až 51% pacientov má nekontrolovaný TK napriek AH liečbe(4). Ako uvádzajú dáta z 2018 ESC/ESH Odporúčaní, až 50% pacientov s AH nedosahuje cieľové hodnoty TK(1).

A pritom liečba AH u pacienta s KCHS by mala byť realizovaná v 3 jednoduchých krokoch. Liečba AH u väčšiny pacientov (nielen) s KCHS by mala byť iniciovaná dvojkombináciou liekov, preferenčne vo fixnej kombinácii v jednej tablete. U pacientov s KCHS je prvým krokom fixná dvojkombinácia ACEI (alebo sartan)+betablokátor (BB) alebo blokátor kalciového kanála (BKK) alebo BKK+diuretikum alebo betablokátor alebo betablokátor+diuretikum. V druhom kroku je indikované použitie trojkombinácie vyššie uvedených liekov. V treťom kroku liečby sa k vyššie uvedenej kombinácii liekov odporúča pridať spironolaktón (25-50 mg raz denne) alebo iné diuretikum, alfablokátor alebo betablokátor (Obr. 1). U pacientov s AH po prekonaní IM sa odporúča v liečbe použiť betablokátory a ACEI (alebo sartany). U pacientov so symptomatickou angínou pectoris sa odporúčajú v liečbe betablokátory (BB) a/alebo blokátory kalciových kanálov (BKK). U vybraných pacientov možno zvážiť v 1. línii kombináciu BB alebo BKK s liekmi 2. línie (ranolazín, nikorandil, ivabradín a trimetazidín) podľa srdcovej frekvencie, tlaku krvi a tolerancie pacienta(5).

Obrázok 1 – Stratégia liečby pacienta s artériovou hypertenziou a koronárnou chorobou srdca.

2018 ESC/ESH odporúčania pre manažment artériovej hypertenzie sa zaoberajú aj rizikami spojenými s nízkou adherenciou pacienta k predpísanej liečbe. Je dokázané, že nízka adherencia pacienta k liečbe spolu s inerciou lekára (t. j. kedy lekár neupraví liečbu pacienta napriek nedosahovaniu cieľových hodnôt TK), sú hlavnými príčinami nedostatočnej kontroly TK a vyššieho rizika kardiovaskulárnych príhod. Keďže nízka adherencia jednoznačne koreluje s počtom predpísaných tabliet, je vhodná preferencia fixných kombinácií(1). Napokon dôkaz o nízkej compliance hypertonikov poskytla aj známa štúdia z Českej republiky, v rámci ktorej sa u pacientov zisťovala sérová hladina predpísaných antihypertenzív. Ukázalo sa, že iba 1/3 pacientov užívala všetky predpísané lieky v súlade s odporúčaním ošetrujúceho lekára(6).

Tabuľka 2 – Cieľové hodnoty LDL cholesterolu (podľa 13).
tab2.html

Veľmi vysoké KV riziko v primárnej

alebo sekundárnej prevencii

Liečebný režim, ktorý dosahuje ≥50% zníženie LDL-C z východiskovej hodnoty

a cieľová hodnota LDL-C <1,4 mmol/l

Vysoké KV riziko

Liečebný režim, ktorý dosahuje ≥50% zníženie LDL-C z východiskovej hodnoty

a cieľová hodnota LDL-C <1,8 mmol/l

Stredné KV riziko

Cieľová hodnota LDL-C <2,6 mmol/l

Nízke KV riziko

Cieľová hodnota LDL-C <3,0 mmol/l

Antihypertenzívne lieky v liečbe AH a KCHS

ACE inhibítory
ACEI sú účinné nielen pri znižovaní hodnôt TK, ale i pri redukcii výskytu KCHS a ich vzájomných komplikácií. Medicína dôkazov pre ACEI je silná, spomenieme štúdie EUROPA a HOPE.
Perindopril arginín je 24-hodinový vaskulárny ACE inhibítor, ktorý, podobne ako ostatné inhibítory ACE, znižuje systémovú vaskulárnu rezistenciu, a tým znižuje i krvný tlak. Zároveň zasahuje i do hemodynamiky: znižuje preload a afterload, čím poskytne okrem zníženia hodnôt TK i kardioprotektivitu. Perindopril má potvrdenú najvyššiu afinitu k tkanivovému ACE v porovnaní s ostatnými ACEI (7). Pravidelné užívanie ACEI (perindopril arginínu) výrazne znižuje morbiditu i mortalitu u pacientov so srdcovým zlyhávaním, u osôb s dysfunkciou ľavej komory, osôb po prekonanom infarkte myokardu či hypertenziou a celkovo u osôb s vysokým kardiovaskulárnym rizikom. V štúdii PREAMI perindopril v porovnaní s placebom u starších osôb (nad 65 r.) po prekonanom IM výrazne viedol k redukcii remodelácie ľavej srdcovej komory(8). Známe podštúdie štúdie EUROPA (PERTINENT a PERSPECTIVE) priniesli ďalšie farmakologické vysvetlenia priaznivého účinku perindopril arginínu a zároveň dôkaz o dosiahnutí významnej regresie včasných aterosklerotických plátov(9). Dôležitý je aj dôkaz pozitívneho ovplyvnenia štruktúry a funkcie artérií v podobe redukcie tuhosti a zlepšenia ich distenzibility a taktiež dilatácie sprostredkovanej prietokom (FMD)(10,11). Z hľadiska antihypertenzného pôsobenia perindopril arginínu je podstatná jeho vysoká hodnota T/P Ratio (trough-to-peak ratio), má teda dlhý účinok zaručujúci iba minimálnu variabilitu hodnôt krvného tlaku(12).

Betablokátory
BB tvoria heterogénnu skupinu antihypertenzív s rôznymi účinkami na cievnu rezistenciu, s rôznym inotropným efektom a rôznym vplyvom na kontraktilitu myokardu. Podávanie BB je štandardným krokom v liečbe pacienta s AH a CKS, angínou pectoris, po infarkte myokardu s dysfunkciou ĽK. Bisoprolol je β1 kardioselektívny betablokátor bez prítomnej vnútornej sympatomimetickej aktivity (ISA). Jeho veľkou výhodou je jeho metabolická neutralita, neovplyvňuje hladinu lipidového spektra ani metabolizmus glukózy. Navyše disponuje dlhým biologickým polčasom a jeho účinnosť trvá 24 hodín (13).

Kombinovaná liečba BB a ACEI
Obe molekuly bisoprolol i perindopril arginín pôsobia navzájom synergicky. Dôkaz o súčasnej efektívnej kontrole TK a SF kombinácie bisoprololu a perindopril arginínu priniesla štúdia, kde sa podávaním fixnej kombinácie bisoprololu a perindopril arginínu v dávke 5/5 mg dosiahlo významné zníženie hodnôt systolického i diastolického TK, a taktiež hodnoty srdcovej frekvencie(14). Antihypertenzívny účinok pretrváva počas celých 24 hodín, čo je dané vysokými hodnotami T/P pomeru pri oboch molekulách (15). V súvislosti s potrebou využitia fixnej kombinácie sa ako ideálni zástupcovia uvedených skupín javia bisoprolol a perindopril arginín – prvá fixná kombinácia BB a ACE inhibítora na slovenskom trhu (pozn.: táto fixná kombinácia je pre všeobecných lekárov dostupná od 1. februára 2019).

 
Zvýšená srdcová frekvencia je rizikový faktor artériovej hypertenzie a KCHS

Dôležitou zmenou v 2018 ESC/ESH odporúčaniach pre manažment AH je zaradenie srdcovej frekvencie nad 80 úderov za minútu ako rizikového faktora u pacientov s AH. V štúdii Value sa potvrdilo, že nekontrolovaná HT spolu so zvýšenou SF výrazne zvyšuje riziko KV príhod u hypertonikov. Nekontrolovaní hypertonici so zvýšenou SF majú o 53% vyšší výskyt KV príhod ako hypertonici s dobre kontrolovanou SF a TK(16). Podľa štatistík, až 30% pacientov s AH má zvýšenú SF, čiže kontrola SF je u nich jedným z cieľov liečby. Taktiež u pacientov s CHKS je SF jedným z cieľov liečby(5).

Pri manažmente pacienta s AH je jedným zo základných vyšetrení 12-zvodové EKG, ktoré má byť u pacienta s AH realizované nielen pri diagnostike AH, ale opakovane v priebehu liečby. 12-zvodové EKG slúži nielen na dokumentovanie srdcovej frekvencie, ale tiež na diagnostiku možných porúch srdcového rytmu a je jedným zo základných skríningových vyšetrení na posúdenie hypertrofie ĽK (pátranie po hypertenziou navodenom orgánovom poškodení)(1). Pri meraní hodnôt TK má byť súčasne meraná a zaznamenaná i hodnota SF.

Cieľ liečby artériovej hypertenzie je jasný: dosiahnutie cieľových hodnôt TK (blokádou najmä systému RAAS) zároveň s kontrolou srdcovej frekvencie (betablokátor (BB) alebo nondihydropyridínový blokátor kalciových kanálov) – súčasne znižujú hodnoty TK a SF. Obe riziká AH a SF – je nutné liečiť súčasne, preferenčne fixnou kombináciou a v súlade s platnými odporúčaniami pre manažment artériovej hypertenzie (1). O kardioprotektívnom efekte BB existuje množstvo medicíny dôkazov. Veľká meta-analýza 37 štúdií ukázala, že BB znižujú u pacientov s KCHS výskyt KV príhod až o 29%. Ďalšia štúdia dokázala, že u pacientov s prekonaným IM znižujú BB mortalitu o 29%. BB redukujú mortalitu aj u pacientov po revaskularizácii. Bolo dokázané, že 6-mesačná mortalita, ako aj 3-ročná mortalita u pacientov s akútnym IM po PKI bola signifikantne nižšia u pacientov užívajúcich BB oproti pacientom, ktorí BB neužívali. Liečba BB je teda nezávislým prediktorom nižšej mortality po PKI u pacientov s akútnym IM (5).

Stále diskutovanou otázkou je, či sú ACEI a sartany rovnocenné. Superiorita ACE inhibítorov v kardiovaskulárnej ochrane vs sartany bola opätovne potvrdená v meta-analýze prof. Straussa z roku 2016. Meta-analýza štúdií s ACEI a sartanmi potvrdila, že ACEI redukujú celkovú aj KV mortalitu, CMP a IM, kým sartany nemajú vplyv na kardiovaskulárne morbi-mortalitné ciele. Podobné výsledky ukázala aj meta-analýza sledujúca účinky RAAS na KV príhody. Bolo dokázané, že ACEI redukujú KV príhody nad rámec redukcie TK na rozdiel od sartanov, ktoré dokonca KV príhody zvyšujú(1). V roku 2019 boli publikované ESC Odporúčaniach pre chronické koronárne syndrómy (CKS), ktoré odporúčajú použiť v liečbe CKS ACEI (pri ich intolerancii sartany) pri prítomnosti ďalších ochorení (artériová hypertenzia, srdcové zlyhávanie alebo diabetes mellitus)(5). Liečba ACEI by sa mali zvážiť u pacientov s CKS, ktorí majú veľmi vysoké riziko KV príhod, bez ohľadu na prítomnosť AH(5).

V súvislosti s potrebou využitia fixnej kombinácie sa ako ideálni zástupcovia uvedených skupín javia fixné kombinácie, ktoré obsahujú uvedené skupiny liekov s dlhým plazmatickým polčasom a vysokým Trough to peak ratio. Fixná kombinácia perindopril arginínu a bisoprololu predstavuje nový štandard v liečbe hypertonikov so zvýšenou srdcovou frekvenciou, vrátane hypertonikov s KCHS, pretože poskytuje efektívnu 24-hodinovú kontrolu tlaku krvi a srdcovej frekvencie, ktorá zvýši kardiovaskulárnu protekciu, a súčasné použitie fixnej kombinácie v 1 tabletke zabezpečí lepšiu compliance, a tým zlepšuje ich prognózu.

 
Liečba rizikových faktorov

Podľa Framinghamskej štúdie existuje 5 základných ovplyvniteľných rizikových faktorov (RF) aterosklerózy, ktoré je potrebné dôsledne kontrolovať. Uvedené RF sú: AH, dyslipidémia, prediabetes, fajčenie, hypertrofia ĽK(17). Pretože, ak sa vyskytujú uvedené RF, KV riziko pacienta podľa počtu RF nesčítava, ale sa násobí.

Dyslipidémie
Súčasná prítomnosť 2 rizikových faktorov (AH a HLP) významne zvyšuje KV riziko pacienta. U pacienta s AH a KCHS je nutnosťou dosahovať nielen cieľové hodnoty TK a srdcovej frekvencie, ale i cieľové hodnoty lipidového spektra. Je nutnosťou, aby liečba AH bola komplexná, teda aby pacient dosahoval cieľové hodnoty LDL. 2019 ESC odporúčania na liečbu dyslipidémií cieľové hodnoty LDL cholesterolu ešte sprísnili(18). U pacientov s AH sa odporúča podávanie statínov na dosiahnutie cieľových hodnôt LDL cholesterol v závislosti od KV rizika. U pacientov s CKS sa odporúča v prevencii príhod liečba statínmi u všetkých pacientov. V prípade, že nedosahujú pacienti cieľové hodnoty sa odporúča pridanie ezetimibu a u pacientov s veľmi vysokým KV rizikom, ktorí nedosahujú cieľové hodnoty TK sa odporúča kombinácia s inhibítormi PCSK9(18). Adherencia k liečbe je jeden z hlavných problémov u pacientov s hypertenziou, KCHS a dyslipidémiou. Pridaním statínu do kombinácie ku antihypertenznej liečbe výrazne klesá adherencia už v prvých 6 mesiacoch. Až 2 z 3 pacientov sú neadherentní k liečbe. Preto i v tejto indikácii je výhodné používať liečbu fixnými kombináciami antihypertenzív so statínom alebo viacerých hypolipidemík.

Prediabetes a diabetes mellitus
Prítomnosť DM typ 2 a prediabetes sú časté komorbidity u pacientov s AH a KCHS a sú spojené so zhoršenou prognózou pacienta. DM typ 2 je silný nezávislý RF pre KCHS. Z hľadiska prognózy pacienta s AH je asociácia uvedených RF (DM typ 2 a KCHS) je taká silná, že prítomnosť diabetes mellitus u pacienta s AH predstavuje ekvivalent prítomnosti KCHS. Pri prítomnosti DM alebo KCHS znamená 3. štádium AH – teda závažné ochorenie s veľmi vysokým KVR. Farmakologický manažment DM typ 2 presahuje rámec tohto prehľadu, je potrebné však pripomenúť nutnosť kombinovanej liečby PAD a liečby novšími PAD. U pacientov s AH, KCHS a DM sa odporúča kontrola rizikových faktorov (TK, LDL-C, HbA1c) na cieľové hodnoty. Na prevenciu KV príhod sa odporúča liečba ACE inhibítormi u pacientov s CKS. U pacientov s DM a KV ochorením sa odporúča liečba SGLT2 inhibítormi alebo agonistami GLP-1 receptorov(5).

Fajčenie
Existuje všeobecný konsenzus o tom, že fajčenie zvyšuje riziko KV príhod. U fajčiarov s AH je 5-násobne vyššia pravdepodobnosť vzniku ťažkej AH v porovnaní s nefajčiarmi, a fajčiari s ťažkou hypertenziou majú vyššiu mortalitu ako nefajčiari(1).

Obezita
Dlhoročné klinické sledovanie pacientov a výsledky výskumov jasne dokumentovali patofyziologické dopady zvýšenej telesnej hmotnosti na zvýšenie hodnôt TK. U obéznych dospelých je 3-krát vyššia pravdepodobnosť vzniku AH v porovnaní s dospelými, ktorí nie sú obézni. Zvýšený obsah tuku v tele pacienta vysvetľuje viac ako 60% výskytu AH u dospelých. Obezita sa považuje za hlavný rizikový faktor zlej kontroly TK(1).

 
Záver

Zníženie KV morbidity a mortality za posledných 50 rokov sa pripisuje zvýšenej dostupnosti a použitiu medikamentóznej liečby AH. Odporúčania Európskej kardiologickej a hypertenziologickej spoločnosti pre manažment artériovej hypertenzie z roku 2018 odporúčajú komplexný manažment pacienta s artériovou hypertenziou a koronárnou chorobou srdca a to nielen zo strany lekára, ale netreba zabúdať na potrebu aktívneho zapojenia pacienta.

Článok v PDF   •   Abstrakt   •   Scopus   •   PubMed   •   Študovňa Google

 
Referencie:
  1. Williams B • Mancia G • Spiering W • et al.
    Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension.

    Eur Heart J 2018; 39: 3021-3104.
    Zobraziť článok   •   Článok v PDF   •   Študovňa Google

  2. Yusuf SHawken SOunpuu Set al.
    Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study.
    Lancet; 2004 Sep 11-17; 364(9438):937-52.
    Zobraziť článok   •   Článok v PDF   •   Študovňa Google

     

     

  3. Sorbets EGreenlaw NFerrari Ret al.
    Rationale, design, and baseline characteristics of the CLARIFY registry of outpatients with stable coronary artery disease.
    Clin Cardiol. 2017; 40(10):797-806. doi:10.1002/clc.22730
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  •  Študovňa Google

     

     

  4. Kotseva KDe Backer GDe Bacquer Det al.
    Lifestyle and impact on cardiovascular risk factor control in coronary patients across 27 countries: Results from the European Society of Cardiology ESC-EORP EUROASPIRE
    V registry. Eur J Prev Cardiol. 2019; 26(8):824-835. doi: 10.1177/2047487318825350.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  •  Študovňa Google

     

     

  5. Knuuti JWijns WSaraste Aet al.
    2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes.
    Eur Heart J. 2020 Jan 14; 41(3):407-477. doi: 10.1093/eurheartj/ehz425. PMID: 31504439.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  • 
    Študovňa Google

     

     

  6. Ceral JHabrdova VVorisek VBima MPelouch RSolar M.
    Difficult-to-control arterial hypertension or uncooperative patients? The assessment of serum antihypertensive drug levels to differentiate non-responsiveness from non-adherence to recommended therapy.
    Hypertens. Res 2011; 34: 87-90.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  • 
    Študovňa Google

     

     

  7. Ferrari R.
    Expert Rev Cardiovasc. Ther 2005; 3:15-29.
    Zobraziť článok  •  Študovňa Google

     

     

  8. PREAMI Investigators
    Arch Intern Med. 2006; 166, 659-666.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  •  Študovňa Google

     

     

  9. Bruining Nde Winter SRoelandt JRet al.
    Coron Artery
    Dis. 2009; 20(6):409-414.
    Zobraziť článok   •  Študovňa Google

     

     

  10. Tropeano ABoutouyrie PPannier Bet al.
    Brachial pressure-independent reduction in carotid stiffness after long term angiotensin-converting enzyme inhibition in diabetic hypertensives.
    Hypertension. 2006; 48:1-7.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  •  Študovňa Google

     

     

  11. Salvetti Aet al.
    Hypertension, 2003.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  •  Študovňa Google

     

     

  12. Alfakih KHall AS.
    Perindopril.
    Expert Opin Pharmacother. 2006; 7: 63-71.
    Zobraziť článok   •  Študovňa Google

     

     

  13. Bazroon AAAlrashidi NF.
    Bisoprolol.
    In: StatPearls. StatPearls Publishing, Treasure Island (FL); 2019.
    Zobraziť článok   •  Študovňa Google

     

     

  14. Madej ABuldak LBasiak Met al.
    The effects of 1 cability of monocytes to secrete inflammatory cytokines.
    Int J Clin Pharmacol Ther 2009; 47: 686-694.
    Zobraziť článok   •  Študovňa Google

     

     

  15. Widimský J.
    COSYREL – účinná fixní kombinace pro léčbu hypertenze, stabilní ICHS a srdečního selhání.
    Vnitr Lek 2017, 63(10):667-671.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  •  Študovňa Google

     

     

  16. Julius SPalatini PKjeldsen SEet al.
    Usefulness of heart rate to predict cardiac events in trecated patients with high-risk systemic hypertension.
    Am J Cardiol. 2012; 109: 685-692.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  •  Študovňa Google

     

     

  17. Kannel WB.
    Lessons from curbing the coronary artery disease epidemic for confronting the impending epidemic of heart failure.
    Med Clin North Am. 2004 Sep; 88(5):1129-33.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  •  Študovňa Google
  18. Mach FBaigent CCatapano ALet al.
    2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk.
    Eur Heart J. 2020 Jan 1; 41(1):111-188.
    Zobraziť článok   •  Článok v PDF  •  Študovňa Google

Pridaj komentár

Vaša e-mailová adresa nebude zverejnená. Vyžadované polia sú označené *