Doc. MUDr. Peter Špalek, PhD.
Národné expertízne centrum pre zriedkavé neuromuskulárne ochorenia,
Neurologická klinika SZU a UNB, Univerzitná nemocnica Bratislava – Ružinov
Úvod
Hereditárna amyloidná transtyretínová (hATTR) polyneuropatia je vzácne geneticky podmienené ochorenie s autozómovo dominantným typom dedičnosti spôsobené patogénnymi amyloidogénnymi mutáciami v TTR géne. Hereditárnu ATTR polyneuropatiu spôsobuje abnormný proteín transtyretín (TTR), ktorý produkuje inak zdravá pečeň. Patogénne amyloidogénne mutácie sú zodpovedné za destabilizáciu tetraméru TTR a asociáciu monomérov TTR do amyloidných formácií. Amyloid sa ukladá do všetkých periférnych nervov a spôsobuje ich deštrukciu.
Hereditárna ATTR polyneuropatia sa manifestuje sa v dospelosti ako ťažká rýchlo progredujúca senzitívna, motorická a vegetatívna polyneuropatia. V rozvinutom štádiu polyneuropatie sú prítomné ťažké neurologické príznaky – výrazné chabé parézy až plégie, svalstvo je globálne atrofické, prítomné sú ťažké poruchy citlivosti pre všetky kvality, časté sú neuropatické bolesti a výrazné prejavy vegetatívnej dysfunkcie s orgánovými príznakmi.
Prognóza neliečeného ochorenia bola donedávna infaustná. Pacienti zomierali do 10 rokov od manifestácie prvých klinických príznakov. Zásadný prelom v liečbe a v prognóze hATTR polyneuropatie priniesol tafamidis, ktorý pôsobí ako špecifický stabilizátor TTR, zabraňuje transformácii transterytínu na amyloid a jeho ukladaniu do periférnych nervov. Cieľom článku je poukázať na najnovšie poznatky o etiopatogenéze a na naše skúsenosti s diagnostikou a liečbou hATTR PN.
Epidemiológia
Priemerná prevalencia hATTR PN je v EÚ 5 pacientov na 1 milión populácie.(1,2) Výrazne najvyššia prevalencia ochorenia je v Portugalsku – 191/milión, relatívne vysoká vo Švédsku 27/milión.(1,2) V ostatných európskych krajinách je prevalencia ochorenia nízka. Z krajín strednej Európy je najvyššia prevalencia hATTR PN v Slovenskej republike 2,9/milión a v Rakúsku 2,7/milión. Existujú výrazné endemické geografické rozdiely.
Veľmi vysokú prevalenciu má hATTR v severnom Portugalsku 1632/milión, vo švédskej Skelleftea 910/1 milión a na Malorke 56/milión. (1,2) Ochorenie má vysokú prevalenciu aj v Brazílii, čo súvisí s historickou masovou imigráciou Portugalčanov do Brazílie.
Patogenéza
Hereditárnu amyloidnú transtyretínovú polyneuropatiu spôsobuje abnormný proteín transtyretín, ktorý produkuje inak zdravá pečeň. TTR gén je lokalizovaný na 18 chromozóme 18q11.2-12.(2–5) V TTR géne bolo identifikovaných ˃150 amyloidogénnych patogénnych mutácií, ktoré sú zodpovedné za konformačnú zmenu a destabilizáciu tetraméru TTR do monomérov a následne do amyloidných formácií.
Vytvorený amyloid sa ukladá do všetkých periférnych nervov a spôsobuje postupnú progresívnu deštrukciu senzitívnych, motorických a vegetatívnych nervových vlákien. Val30Met je najčastejšou amyloidogénnou patogénnou mutáciou v TTR géne, ktorá sa celosvetovo vyskytuje približne u 60% pacientov s hATTR polyneuropatiou.(3,4,5) Naopak, mnohé patogénne mutácie v TTR géne majú vzácny výskyt.
Klinický obraz
Podľa veku pri vzniku sa hATTR polyneuropatia delí na dve formy: (2–6)
- Early-onset forma vzniká vo veku 25–35 rokov. V SR evidujeme dve rodiny s včasnou early -onset formou. U jednej rodiny spôsobuje včasnú formu hATTR polyneuropatie mutácia Leu12Pro v TTR géne. Druhá rodina s early-onset formou má najzávažnejšiu a najprogresívnejšiu hATTR polyneuropatiu v SR, ktorú spôsobuje vzácna amyloidogénna mutácia Val-71Ala v TTR géne.(2,8) Všetci postihnutí v tejto rodine zomreli od prvých príznakov do 10 rokov pred 40. rokom života.
- Late-onset forma vzniká vo vyššom veku nad 50, niekedy nad 60 rokov.(2,4,5,6) Late-onset formy sme v SR diagnostikovali v 3 rodinách. U 2 rodinách bola príčinou najčastejšie patogénna mutácia Val30Met v TTR géne.(2) U jednej slovenskej rodiny s late-onset vznikom sme zistili zriedkavú amyloidogénnu mutáciu Ile127Val. U tejto rodiny bola klinická penetrancia patogénnej mutácie najmenej výrazná. Prvé príznaky polyneuropatie sa manifestovali až vo veku nad 60 rokov a progresia polyneuropatie je relatívne pomalá.(2)
Medzi early-onset a late-onset formami sú významné klinické rozdiely nielen vo veku, ale aj v charakter, intenzite polyneuropatických ťažkostí a fakultatívnom výskyte kardiomyopatie. U pacientov so skorým vznikom pred 30 rokom života sú ako prvé postihnuté distálne malé myelinizované a nemyelinované nervové vlákna sprostredkujúce algickú a termickú citlivosť.(2,4,5,6,7)
Tieto poškodenia sa manifestujú nepríjemnými parestéziami, dyzestéziami, alodýniou, hyperalgéziou alebo spontánnym bolesťami v nohách a zníženou termickou citlivosťou. K prvotným vegetatívnym príznakom patrí subjektívny pocit „včasnej nasýtenosti“ („early satiety”), ktorá je spojená s nedostatočným príjmom potravy. (2,5,6,7) Poruchy gastrointestinálnej motility sa obvykle prejavujú striedavými hnačkami a obstipáciou, niekedy je v popredí obstipácia alebo nausea. Dôsledky gastrointestinálnych porúch zvýrazňujú úbytok telesnej hmotnosti.
Neskôr dochádza k postihnutiu veľkých myelinizovaných senzitívnych a motorických nervových vlákien. (2,4,5,7,8) S progresívnym vývojom polyneuropatie sa vyvíjajú chabé parézy, výrazná atrofizácia svalstva a ťažké poruchy citlivosti. Objavujú sa a zhoršujú výrazné vegetatívne prejavy – ortostatická hypotenzia, neurogénny mechúr, retencia moča, impotencia a ťažká gastrointestinálna dysfunkcia.
Ťažké postihnutie vegetatívnych nervových vlákien sa prejavuje v pokročilých štádiach rôznymi orgánovými zlyhávaniami. V klinickom vývoji hereditárnej amyloidnej transtyretínovej polyneuropatie sa rozlišuje 5 funkčných štádií polyneuropatie:(3,8)
- Štádium 0
Ide o presymptomatických pacientov, ktorí majú v rámci familiárneho výskytu ochorenia DNA diagnostikou zistené, že sú nositeľmi patogénnej amyloidogénnej mutácie v TTR géne. V tomto štádiu pacienti nemajú žiadne subjektívne ťažkosti, objektívny neurologický nález je v norme, elektromyografické kondukčné štúdie senzitívnych a motorických nervových vlákien sú v norme. - Štádium I
Pacienti majú senzitívne iritačné a zánikové ťažkosti. Prvými príznakmi bývajú bolesti a poruchy termickej citlivosti z postihnutia tenkých nervových vlákien.(2–8) Lokalizované sú distálne na prstoch a chodidlách nôh, neskôr sa šíria proximálnym smerom. Chorí v tomto štádiu nemajú žiadne motorické príznaky, svalová sila a šľachovookosticové reflexy sú v norme. EMG vyšetrením sa u pacientov zisťuje postihnutie vedenia senzitívnymi nervovými vláknami.
U pacientov sa objavujú prvé vegetatívne príznaky, patrí k nim aj fenomén tzv. „včasnej nasýtenosti”. Pacienti nepociťujú hlad, cítia sa nasýtení už po malom množstve jedla. Včasným, ale nešpecifickým príznakom transtyretínovej polyneuropatie niekedy býva „syndróm karpálneho tunela” spôsobený lokálnou akumuláciou amyloidu v oblasti n. medianus. Operačné riešenie je u tejto formy „syndrómu karpálneho tunelu” neúčinné.(2,3) - Štádium II
U chorých sú už prítomné zjavné svalová slabosť a motorické ťažkosti.(2–8) Chôdza je ešte možná bez opory. Dochádza k zvýrazňovaniu už existujúcich senzitívnych, vegetatívnych príznakov a vyvíjajú sa svalové atrofie. - Štádium IIIa
Rýchlo progredujú všetky príznaky – motorické, senzitívne a vegetatívne.(2–8) Motorické ťažkosti pacientov obmedzujú, pri chôdzi potrebujú oporu, palicu alebo francúzsku barlu. Dochádza k výraznej globálnej atrofizácii svalstva. Prítomné sú zreteľné poruchy citlivosti a prejavy vegetatívnej dysfunkcie. - Štádium IIIb
Prítomné sú už ťažké generalizované klinické príznaky polyneuropatie.(2–8) Celková svalová slabosť je veľmi výrazná. Pacienti sú schopní chôdze len s dvomi francúzskymi barlami alebo s oporou druhej osoby. Prítomné sú výrazné svalové atrofie, ťažké poruchy citlivosti pre všetky kvality, neuropatické bolesti a výrazné prejavy vegetatívnej dysfunkcie. Pacienti sú extrémne chudí, na čom sa podieľa hypotrofizácia svalstva, malnutrícia, nedostatočný príjem potravy. - Štádium IV
Ide o terminálne štádium.(2–8) Pacienti sú imobilní, pripútaní na lôžko. Prítomná je ťažká chabá kvadruparéza až kvadruplégia, pacienti sú extrémne vychudnutí. Majú ťažké poruchy citlivosti pre všetky kvality citlivosti, intenzívne neuropatické bolesti. Časté sú rôzne orgánové zlyhávania a sekundárne komplikácie. Pacienti bývajú v zlom psychickom stave, v hlbokej depresii.
Iné systémové manifestácie hereditárnej amyloidnej transtyretínovej polyneuropatie
Hereditárna ATTR polyneuropatia sa manifestuje ako ťažká progredujúca motorická, senzitívna a autonómna polyneuropatia. V niektorých prípadoch sa hATTR polyneuropatia môže manifestovať aj amyloidnou kardiomyopatiou, nefropatiou a depozitami amyloidu v sklovci.(3–8) V zriedkavých prípadoch môže byť fenotypická expresia hATTR polyneuropatie predominantne kardiálna, čo môže spôsobovať diagnostické ťažkosti. V tejto situácii je nutné amyloidnú kardiomyopatiu diferenciálne diagnosticky odlíšiť od kardiomyopatií inej etiológie, aj z hľadiska posúdenia možnej terapie. U troch našich pacientov so zhoršeným videním oftalmológ zistil depozitá amyloidu v sklovci, po ich operačnom odstránení oftalmológom sa zrak zlepšil.(2) Prognóza neliečenej FAP je infaustná.
Ochorenie má chronicko-progredientný vývoj, postupne sa zhoršujú všetky motorické, senzitívne a autonómne prejavy generalizovanej polyneuropatie.(2–8) V terminálnom štádiu sú pacienti imobilní, majú výrazné svalové atrofie a sú extrémne kachektickí. Príčinou úmrtia býva terminálne štádium extrémne ťažkej senzitívno-motoricko-vegetatívnej polyneuropatie, sekundárne zápalové komplikácie, orgánové zlyhania alebo pri kardiomyopatii kardiálne zlyhanie. Neliečené ochorenie končí úmrtím po 5–15 rokoch od manifestácie prvých príznakov. Medián prežívania neliečenej FAP je nižší ako 10 rokov.(3)
Diagnostika
Hereditárna amyloidná transtyretínová polyneuropatia je progresívna, zneschopňujúca, život ohrozujúca polyneuropatia. Zlatým štandardom diagnostiky hATTR polyneuropatie je molekulárno-genetické vyšetrenie. Diagnózu hATTR polyneuropatie definitívne potvrdzuje nález niektorej z patogénnych amyloidných mutácii v TTR géne. V súčasnosti je ochorenie už liečiteľné, preto je veľmi dôležité diagnostikovať ho vo včasnom štádiu. Pri diagnostikovaní sme postavení pred dve zásadné klinické situácie:(2,3,4,6,9)
- Pacienti s familiárnym výskytom polyneuropatie s autozómovo dominantným typom dedičnosti. U pacientov ide obvykle o klinické obrazy senzitívno-motoricko-autonómnej polyneuropatie s chronicko-progredientným vývojom. V tejto situácii je vždy nutné myslieť na diagnózu hereditárnej amyloidnej transtyretínovej polyneuropatie. Podľa veku pri vzniku ochorenia ide o early-onset alebo late-onset formu. Dôkaz patogénnej amyloidogénnej mutácie v TTR géne DNA analýzou u jedného alebo viacerých členov rodiny potvrdí definitívne diagnózu hereditárnej amyloidnej transtyretínovej polyneuropatie.
- Oveľa zložitejšiu situáciu predstavujú sporadické formy amyloidnej transtyretínovej polyneuropatie spôsobené de novo mutáciami v TTR géne.(3,4,5,6,7,9) Sporadické formy sa najčastejšie manifestujú ako idiopatické progresívne senzitívno-motorické polyneuropatie axonálneho typu a ako bolestivé iritačné senzitívne polyneuropatie. V SR sme sporadickú formu amyloidnej transtyretínovej polyneuropatie diagnostikovali u jednej pacienky.(9) Diagnózu hereditárnej aj sporadickej formy polyneuropatie definitívne potvrdzuje DNA dôkaz patogénnej amyloidogénnej mutácie v TTR géne.
Liečba
- Transplantácia pečene
Mutantná forma transtyretínu, ktorá spôsobuje amyloidnú transtyretínovú polyneuropatiu, je produkovaná inak zdravou pečeňou. Koncom 20. storočia zaviedli na Karolinska Inštitúte v Štokholme do liečby ortotopickú transplantáciu pečene s cieľom eliminovať produkciu abnormného transtyretínu, zabrániť tvorbe amyloidných depozít v periférnych nervoch a tým zastaviť progresiu ochorenia.(10) V SR sme prvú transplantáciu pečene realizovali 3. 9. 2010 u 33-ročného pacienta s early-onset formou, kedy ešte nebola celosvetovo k dispozícii žiadna medikamentózna liečba.(7)
Po operácii sa u pacienta klinická progresia early-onset formy hereditárnej amyloidnej transtyretínovej polyneuropatie zastavila. Po transplantácii sa medián prežívania pacientov predlžuje. Ale benefity a riziká transplantácie pečene ovplyvňujú viaceré faktory – trvanie polyneuropatie od vzniku po transplantáciu, závažnosť polyneuropatie v čase transplantácie, vek a komorbidita pacienta, nutnosť trvalej imunosupresívnej liečby po transplantácii pečene.(2,4,6,7,10) - Tafamidis
Zásadný prelom v liečbe hereditárnej amyloidnej polyneuropatie predstavuje tafamidis. Ide o prvý liek, ktorý pôsobí ako špecifický stabilizátor transtyretínu.(2,11,12,13) Tafamidis sa selektívne a intenzívne viaže na tetramér transtyretínu. Zabraňuje disociácii tetraméru na monoméry, a tým tafamidis zabraňuje transformácii transtyretínu na amyloid a jeho ukladaniu do periférnych nervov. V r. 2011 bola v USA ukončená pilotná štúdia s tafamidisom v súbore 127 pacientov s hATTR polyneuropatiou.(11)
Išlo o randomizovanú dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú multicentrickú štúdiu. Do štúdie boli zaradení pacienti vo včasnom štádiu ochorenia, ktorí mali DNA analýzou potvrdenú mutáciu V30M. Po 6 a 12 mesiacoch liečby mali všetci pacienti stabilizovaný tetramér transtyretínu.(11) Klinicky sa bola hATTR polyneuropatia stabilizovaná, neboli zaznamenané žiadne príznaky progresie, zlepšil sa nutričný status a u žiadneho pacienta nemusel byť tafamidis vysadený pre nežiaduce účinky.(11)
Európska lieková agentúra v r. 2012 na základe docielených výsledkov odporučila tafamidis na liečbu amyloidnej transtyretínovej polyneuropatie v I. funkčnom stupni polyneuropatie. Cieľom včasnej ordinácie tafamidisu je odvrátiť vznik a vývoj periférnych neurologických príznakov u presymptomatických jedincov, ktorí sú nositeľmi patogénnej amyloidnej mutácie v TTR géne.(2,4,7,13) Preto presymptomatickí jedinci s dokázanou mutáciou v TTR géne musia byť pravidelne neurologicky a elektromyograficky dispenzarizovaní.
Liečbu tafamidisom sme na našom pracovisku ordinovali v júli 2019 u 29-ročného pacienta s hATTR early-onset polyneuropatiou podmienenou mutáciou Val71Ala v TTR géne. Matka pacienta na ochorenie zomrela mladá vo 37 rokov. U syna sa DNA vyšetrením potvrdila mutácia Val71Ala. Pacienta sme v asymptomatickom štádiu 11 rokov dispenzarizovali podľa odporúčaní World Peripheral Nerve Society. V 6-mesačných intervaloch sme analyzovali subjektívne ťažkosti, hodnotili objektívny neurologický nález, EMG nález, senzitívny neurogram vždy s normálnymi nálezmi. V júni 2019 sa náhle objavili nepríjemné parestézie a bolesti v distálnych častiach nôh, akrálne na prstoch rúk, obstipácia, zníženie príjmu potravy, úbytok na hmotnosti a erektilná dysfunkcia.
U pacienta sme potvrdili manifestáciu I. funkčného štádia polyneuropatie, ktoré je podľa odporúčaní Európskej liekovej agentúry a World Peripheral Nerve Society okamžitou indikáciou k liečbe tafamidisom.(2,4,13) Začiatkom júla 2019 sme požiadali s doložením všetkých relevantných dokumentov príslušnú zdravotnú poisťovňu o súhlas k úhrade registrovaného lieku tafamidis neuvedeného v Zozname kategorizovaných liekov pre poistencov.
Od 27. 7. 2019 je pacient nastavený na liečbu tafamidisom 1 cps á 20 mg ráno.(14) Stav pacienta sa po 3 mesiacoch liečby začal zlepšovať. Prvé ustúpili nepríjemné bolesti a pálivé parestézie, upravila sa obstipácia, zlepšil sa príjem potravy, pacient pribral na pôvodnú váhu 78 kg, máva ešte problémy s erektilnou dysfunkciou. Po 1 a pol roku liečby tafamidisom je objektívny neurologický a elektromyografický nález v norme.(14)
- Diflunisal účinkuje ako stabilizátor transtyretínu podobne ako tafamidis.(15,16) Diflunisal je nesteroidný protizápalový preparát, ktorý sa v USA v 70. rokoch prestal používať pre nežiaduce vedľajšie účinky.(15) In vitro sa zistilo, že diflunisal stabilizuje tetraméry transtyretínu a zabraňuje jeho transformácii na amyloid. Diflunisal sa terapeuticky nepoužíva pre vysoký výskyt nežiaducich gastrointestinálnych, renálnych, kardiálnych a hematologických účinkov.(15,16)
- Patisiran a Inotersen sú nové preparáty redukujúce transtyretín – ako tzv. transthyretin protein knockdown (reduction) agents (gene silencing). Patisiran je RNAi terapeutikum, ktoré redukuje signifikantne hladinu transtyretínu degradáciou messengerovej RNA v TTR géne.(2,13,17,18) Inotersen je antisense nukleotid, ktorý inhibuje hepatálnu produkciu transtyretínu.(13,19) Patisiran a inotersen dokázali klinickú účinnosť u pacientov s early-onset a late-onset formami polyneuropatie. V porovnaní s tafamidisom je v súčasnosti liečba patisiranom aj inotersenom metodicky náročná a ekonomicky podstatne nákladnejšia.
- Symptomatická liečba je indikovaná u rozvinutých chronických foriem polyneuropatie. (2,4,5,7) Pri neuropatickej bolesti sa ordinuje gabapentín, pregabalín, karbamazepín, amitriptylín s variabilnou účinnosťou. Farmakologickú liečbu vyžadujú poruchy gastrointestinálnej motility. Pri kardiálnom postihnutí môže nutná liečba kardiálnych arytmií, prípadne kardiálneho zlyhávania. Pri depozitách amyloidu v sklovci s obmedzením videnia sa realizujú oftalmologické operačné zákroky. Antidepresívna liečba býva indikovaná v pokročilejších štádiách polyneuropatie pre anxiózne, depresívne poruchy.
Záver
Hereditárna amyloidná transtyretínová polyneuropatia (hATTTR PN) má autozómovo dominantný typ dedičnosti a spôsobujú ju patogénne amyloidné mutácie v TTR géne. Podľa veku pri manifestácii iniciálnych príznakov sa hATTTR polyneuropatia delí na early-onset a late-onset formu. Vzácne sa vyskytujú sporadické formy ochorenia podmienené de novo mutáciami v TTR géne. Hereditárne formy aj sporadickú formu spôsobuje abnormný proteín transtyretín, ktorý produkuje inak zdravá pečeň.
Transtyretín sa transformuje v amyloid, ktorý sa ukladá do periférnych nervov a spôsobuje ich progresívnu deštrukciu. Hereditárna amyloidná transtyretínová polyneuropatia sa klinicky prejavuje ako ťažká progredujúca motorická, senzitívna a autonómna polyneuropatia. Neliečené ochorenie malo fatálnu prognózu. Od prvých príznakov ochorenia pacienti zomierali do 10 rokov.
V súčasnosti je ochorenie už medikamentózne liečiteľné. Tafamidis je prvý liek, ktorý pôsobí ako špecifický stabilizátor transtyretínu a účinne zabraňuje transformácii transtyretínu na amyloid a jeho ukladaniu do periférnych nervov. Rýchle určenie správnej diagnózy a včasná ordinácia tafamidisu, aj podľa našich skúseností, významne zlepšujú prognózu pacientov pri jeho včasnej ordinácii.
Článok v PDF • Abstrakt • Scopus • PubMed • Študovňa Google
Referencie:
- Inés M • Coelho T • Conceicao I • et al.
Epidemiology of transthyretin familial amyloid polyneuropathy in Portugal: A nationwide study.
Neuroepidemiology 2018; 51: 177-182.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Špalek P.
Hereditárna amyloidná transtyretínová polyneuropatia – klinické formy, diagnostika a liečba.
Neurológia 2020; 15: 17-23.
Článok v PDF • Študovňa Google - Ando Y • Coelho T • Berk JL • et al.
Guideline of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians.
Orphanet J Rare Dis 2013; 8: 31. Cloi.10.1186/1750-1172-8-31.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Kapoor M • Rossor AM • Laura M • et al.
Clinical Presentation, Diagnosis and Treatment of TTR Amyloidosis.
J Neuromusc Dis 2019; 6: 189-199.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Finsterer J • Iglseder S • Wanschitz J • et al.
Hereditary transthyretin-related amyloidosis.
Acta Neurol Scand 2019; 139: 92-105.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Adams D • Cauquil C • Labeyrie C.
Familial amyloid polyneuropathy.
Curr Opin Neurol 2017; 30: 1-9.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Conceicao I • González-Duarte A • Obici L • et al.
„Red-flag“ symptom clusters in transthyretin familial amyloid polyneuropathy.
J Periph Nerv Syst 2016; 21: 5-9.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Špalek P.
Familiárna amyloidná polyneuropatia.
Neurol praxi 2013; 14: 296-300.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - P. Špalek I • Martinka S • Mattošová J • et al.
Prvý prípad sporadickej late-onset formy transtyretínovej familiárnej amyloidnej polyneuropatie v SR.
Neurol prax 2019; 20: 304-310
Článok v PDF - Suhr OB • Ericzon BG.
Selection of hereditary transthyretin amyloid patients for liver transplantation: the Swedish experience.
Amyloid 2012; 19 (Suppl 1): 78-80.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Coelho T • Maia LF • da Silva AM • et al.
Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy – a randomized, controlled trial.
Neurology 2012; 79: 785-792.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Waddington Cruz M • Amass L • Keohane D • et al.
Early intervention with tafamidis provides long-term (5,5-year) delay of neurologic progression in transthyretin hereditary amyloid polyneuropathy.
Amyloid 2016; 23: 178-183.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Gertz MA • Mauermann ML • Grogan M • Coelho T.
Advances in the treatment of hereditary transthyretin amyloidosis: A review.
Brain Behavior 2019;00:e01371. Doi.org/10.1002/ brb3.1371.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Špalek P.
Tafamidis v liečbe hereditárnej ATTR polyneuropatie.
Via Pract 2020; 17 (S1): 20-22. - Berk JL • Suhr OB • Obici L • et al.
Repurposing Diflunisal for Familial Amyloid Polyneuropathy: A Randomized Clinical Trial.
JAMA 2013; 310 (24): 3658-2667.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Špalek P.
Diflunisal – nová možnosť účinnej farmakologickej liečby familiárnej amyloidnej polyneuropatie?
Neurol prax 2014; 15: 46.
Zobraziť článok • Článok v PDF - Adams D • Suhr OB • Dyck PJ • et al.
Trial design and rationale for APOLLO, a phase 3, placebo-controlled study of patisiran in patients with hereditary amyloidosis with polyneuropathy.
BMC Neurol 2017; 17: 181-193.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Adams D • Gonzalez-Duarte A • O’Riordan WD • et al.
Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis.
N Engl J Med 2018; 379: 11-21.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Benson MD • Waddington-Cruz M • Berk JL • et al.
Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis.
N Engl J Med 2018; 379:22-31.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google