PNEUMOLÓGIA – IMUNOALERGOLÓGIA
Február 2021 / str. 34–37 / Ročník II.
MUDr. Luděk Hochmuth
II. interná klinika, FNsP F. D. Roosevelta v Banskej Bystrici
Pojem imunita sa v súvise s pandémiou COVID-19 dostal na vrchol rebríčka najvyhľadávanejších výrazov. Je to pochopiteľné, imunitný systém patrí medzi hlavné regulačné systémy ľudského organizmu s dosahom na všetky životné pochody v zdraví aj v chorobe. Široké zapojenie imunitných mechanizmov pri interakcii s mikrobiálnymi podnetmi a pri infekcii je zásadné. Imunitný systém nie je oddelený od iných telesných funkcií, nie je to akýsi policajt čakajúci v zálohe na mimoriadnu príhodu, pri ktorej zasahuje. Je integrálnou súčasťou všetkých pochodov v organizme, je súčasťou samotnej podstaty života.
Pri regulácii telesných funkcií sa uplatňuje rozsiahly systém spätných väzieb. Každý podnet vyvoláva odozvu, ktorej rozsah a charakter závisí od množstva vonkajších aj vnútorných okolností. Kontakt s mikroorganizmami je prirodzenou súčasťou environmentálnych interakcií a je jedným z hnacích motorov evolučného aj ontogenetického vývoja.
Charakter a priebeh infekcie vírusom SARS-CoV-2 má viaceré špecifiká, ktoré kladú otázky z hľadiska ich patomechanizmu a možnosti ich ovplyvnenia. Ochorenie COVID-19 od začiatku pandémie zaráža svojou rôznorodosťou: od asymptomatického až ľahkého priebehu s rýchlym ústupom až po komplikované multiorgánové ochorenie, v mnohých prípadoch s fatálnym vyústením.(1) Za priaznivých okolností COVID-19 prebehne ako týždňové ľahké vírusové ochorenie bez vzniku asymptomatického nosičstva vírusu.
Vytvorí sa primeraná T- a B-bunková imunita so špecifickými protivírusovými neutralizačnými protilátkami a dôjde k rýchlemu odstráneniu vírusu. Priebeh však môže vyzerať aj úplne odlišne: po úvodnej fáze charakteru nachladnutia infekcia progreduje. Stav komplikujú sekundárne bakteriálne infekcie. Pri pľúcnom postihnutí dochádza k zápalu pľúc, k respiračnej insuficiencii s rozvojom ARDS. Lokalizovaná infekcia sa diseminuje, dochádza k sepse, k deštruktívnemu zápalu tkanív a multiorgánovému zlyhávaniu.(2)
Ak sa takýto stav zvládne, zanecháva závažné poškodenia organizmu, postcovidový syndróm. Charakter (sila a trvanie) imunitnej odpovede na infekciu SARS-CoV-2 závisí od viacerých podmienok a modifikujúcich faktorov. Vnímavosť k nákaze a následný priebeh infekcie sú u rôznych jedincov veľmi odlišné. Predpokladá sa, že zásadnú úlohu má „stav imunity“, kondícia imunitného systému osoby. Je to veľmi široký pojem s množstvom mechanizmov prirodzenej a adaptívnej imunity a ich vzájomných interakcií.
Samotný terén genetických daností jedinca podlieha silne modifikujúcim externým vplyvom. Uvažuje sa napríklad o protektívnom vplyve prekonaných infekcií inými druhmi betakoronavírusov, ktoré spôsobujú bežné infekcie dýchacích ciest. Predpokladá sa, že ich skrížene reagujúce pamäťové CD4+ a CD8+ lymfocyty by mohli rozpoznať epitopy a proteíny vírusu SARS-CoV-2 a podieľať sa na ľahšom priebehu infekcie.(3)
Medzi najdôležitejšie okolnosti rozhodujúce o závažnosti infekcie SARS-CoV-2 patrí charakter prenosu vírusu.(1) Okrem dĺžky expozície je pre nasledujúci priebeh zásadnou veľkosť vírusovej nálože (Obr. 1). Prevažnou cestou vstupu nákazy sú dýchacie cesty, ktorých stav sa podieľa na vnímavosti organizmu k nákaze. Poškodené sliznice dýchacích ciest, ktoré tvoria prvú bariéru vstupu, zvyšujú riziko infekcie.
Epitel poškodený chronickým zápalom, spomalená samočistiaca schopnosť sliznice napríklad u fajčiarov, narušená mukociliálna funkcia sliznice, dysmikróbia a ďalšie okolnosti zvyšujú riziko prieniku vírusu do organizmu. Priebežne sa meniace vlastnosti vírusu, aktuálne zachytené mutácie vírusu, zvyšujú jeho virulenciu. Vytipovali sa rizikové skupiny jedincov s vyšším rizikom nepriaznivého priebehu.
Patria medzi ne staršie vekové skupiny, obézni ľudia, pacienti s komorbiditami, ako cukrovka, hypertenzia, polymorbídni oslabení ľudia, liečba komorbidít (napríklad imunosupresívne lieky) a niektoré ďalšie.(9) Neraz je však priebeh a závažnosť priebehu infekcie nepredvídateľný. Práve tak, ako vysoko rizikový jedinec môže mať ľahký priebeh choroby, alebo sa vyhnúť infekcii vôbec, tak paradoxne u jedinca bez zjavných rizík a v dobrej fyzickej kondícii môže choroba prebiehať závažným až fatálnym spôsobom. V súčasnosti sa začína presúvať aj do mladších vekových skupín, objavuje sa aj v detskej populácii.(4)
Prenos vírusu SARS-CoV-2. Najvýznamnejšou cestou prenosu vírusu je respiračný systém, je však možná aj iné cesta vstupu (očné spojivky, sliznice gastrointestinálneho traktu, koža).(5) Vírus vstupuje do bunky prostredníctvom špecifického vírusového proteínu (S-proteín, Spike-proteín), ktorý sa viaže na receptor ACE2 (angiotenzín konvertujúci enzým 2). ACE2 receptor je hojne zastúpený na bunkách viacerých orgánov – najmä respiračného traktu, tenkého čreva, v obličkách, pečeni, myokarde a ďalších. Mimoriadne dôležitú úlohu pri nákaze a jej priebehu hrá expresia ACE2 na povrchu epitelových buniek.(2)
ACE2 receptor je súčasťou renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS). Angiotenzinogén tvorený v pečeni sa prostredníctvom renínu štiepi na angiotenzín, z ktorého pôsobením angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE – ide o odlišný enzým ako ACE2) vzniká angiotenzín II. Tento má kľúčovú úlohu pri tubulárnej reabsorpcii NaCl, exkrécii K a tekutín, pri vzostupe krvného tlaku, vazokonstrikcii, pri aktivácii sympatiku a iných dejoch. Môže sa však podieľať aj na udržiavaní zápalu, vzniku fibrózy, poškodenia pľúc, zvýšenej cievnej permeabilite s tvorbou edémov.
Práve ACE2 sa podieľa na regulácii týchto dejov. Jeho pôsobením z angiotenzínu I a angiotenzínu II vzniká angiotenzín 1–7 a angiotenzín 1–9, ktoré pôsobia protektívne na epitelové bunky. Pôsobia vazodilatačne, protizápalovo, majú antitrombotické a antifibrotické účinky, podieľajú sa na protizápalovej ochrane pľúc. Pri infekcii vírusom SARS-CoV-2 dochádza k „down-regulácii” ACE2 receptorov či už ich obsadením vírusom, alebo priamym poškodení bunky. Dôsledkom je dominancia cesty sprostredkovanej ACE a angiotenzínom II s uvedenými dôsledkami (6,7) (Obr. 2). Infekcia SARS-CoV-2 pôsobením na ACE2 ovplyvňuje aj kinínový-kalikreínový systém (KKS) a potencuje pôsobenie bradykinínu (vazodilatácia, priepustnosť ciev, proinflamačné pôsobenie).(8)
Mimoriadne dôležitú úlohu v obrane organizmu proti vírusom majú interferóny, ktoré patria medzi najúčinnejšie zložky vrodenej protivírusovej odpovede. Majú aj ďalšie mnohopočetné funkcie pri indukcii, vykonávaní a regulácii imunitných funkcií. Nedostatočná či nesprávna činnosť interferónového systému sa môže významne podieľať na nepriaznivom priebehu obranných reakcií voči vírusom.(9)
Ukazuje sa, že osobitne nedostatočná funkcia IFN-α sa významne zúčastňuje pri nepriaznivom priebehu infekcie SARS-CoV-2. Pri napadnutí bunky vírusom SARS-CoV-2 sa uplatňujú viaceré mechanizmy rozpoznania vírusu, ktoré vedú k produkcii interferónov I. a III. typu a prozápalových cytokínov. Pôsobia na viacerých stupňoch životného cyklu vírusu (blokovanie prichytenia vírusu na bunku, vstup vírusu do bunky, jeho presun v bunke, produkcia proteínov, amplifikácia genómu, kompletizácia vírusu a jeho opustenie bunky).
Súčasne interferóny aktivujú ďalšie mechanizmy prirodzenej a adaptívnej imunity. Zdá sa, že pri COVID-19 sú tieto reakcie oslabené alebo dysregulované.(10) Popisujú sa aj autoprotilátky proti interferónom, ktoré blokujú ich funkciu.(11) Osobitnú úlohu hrá porucha regulácie sprostredkovanej interferónom γ, podieľajúca sa na fenoméne neriadenej prozápalovej cytokínovej reaktivity.(12)
Pri závažnejšom priebehu COVID-19 sa objavuje lymfopénia, aktivácia lymfocytov sprevádzaná ich dysfunkciou, abnormality v počte a funkcií granulocytov, neriadená nadprodukcia cytokínov a protilátková odpoveď, ktorá môže paradoxne urýchľovať vstup vírusov do bunky (Obr. 3). Lymfopénia predstavuje prognostický ukazovateľ priebehu choroby: pri ich poklese pod 20% v periférnej krvi je riziko ťažkého priebehu, pri hodnotách pod 5% ide o kritické štádium infekcie(1) (Tab. 1).
Jedná sa prevažne o bunky T-lymfocytového radu, hlavne CD8+ lymfocyty a NK bunky, pamäťové T pomocné lymfocyty (CD3+CD4+CD45RO+). Vo zvýšenej miere sa exprimujú markery aktivácie T-lymfocytov (CD69, CD38, CD44 a i.), expresia OX44 a 4-1BB poukazuje na klonálnu expanziu T-lymfocytov. Na dysfunkciu a vyčerpanie T-lymfocytov a NK buniek poukazuje expresia a up-regulácia PD1 (proteín 1 programovanej smrti), NKG2A (killer cell lectin-like receptor subfamily C memeber1) a TIM3 (T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3) (exhaustion phenotype).(3)
Osobitnú úlohu má deficit T regulačných lymfocytov (Treg), ktoré sa za fyziologických podmienok zúčastňujú supresie excesívnej zápalovej odpovede. Ich deficit pri infekcii SARS-CoV-2 sa podieľa na excesívnej neriadenej zápalovej reakcii. Mechanizmus vzniku lymfopénie pri COVID-19 je v mnohom nejasný.
Predpokladá sa kombinácia viacerých mechanizmov, ako je priame cytotoxické pôsobenie vírusu na infikované T-bunky, pôsobenie exogénnych a vnútorných faktorov modulujúcich pro- a antiapoptotické molekuly, supresia kostnej drene počas deštruktívneho zápalu pri cytokínovej búrke, sekvestrácia lymfocytov v pľúcach pri pneumónii a ďalšie.(1) Dochádza k vzostupu počtu neutrofilov, ktorých vysoké hodnoty, prípadne vysoký pomer neutrofilov oproti lymfocytom patria medzi indikátory ťažkého priebehu a zlej prognózy. Naproti tomu dochádza k poklesu eozinofilov, bazofilov a monocytov.(3)
Pri vírusovej infekcii dochádza k vzostupu hladiny vírus špecifických protilátok. V priebehu 5–7 dní sa zaznamenáva vzostup IgM a IgA s ich poklesom počas ďalších dní. Protilátky triedy IgG stúpajú zhruba po 10–14 dňoch a ich hladina môže pretrvávať dlhodobejšie.(2) Sú však rozdiely medzi špecificitou jednotlivých tried protilátok (IgA okolo 78,9%, IgM 95,8%, pri IgG sa blíži 100%).
Sú dáta, že pri vyšších hodnotách IgG (spolu s vyššími hodnotami B-lymfocytov) býva prognóza pacienta horšia. Protilátková odpoveď za určitých okolností môže paradoxne uľahčiť prienik vírusu SARS-CoV-2 do buniek prostredníctvom fenoménu ADE (antibody-dependent enhancement). Vírus viažuce „ne-neutralizujúce“ protilátky alebo protilátky s nedostatočnou hladinou prostredníctvom väzby ich Fc fragmentu na Fc-receptor bunky uľahčujú vstup vírusu do bunky s jeho následnou zvýšenou replikáciou. Tento fenomén je známy aj pri iných vírusových infekciách.(3,4)
Cytokínová búrka (CSS – Cytokine storm syndrome, CRS – Cytokine release syndrome) predstavuje charakteristický prejav imunitnej dysregulácie pri závažnom priebehu COVID-19. Cytokínová búrka nie je špecifická len pre COVID-19, vyskytuje sa aj pri rôznych iných infekciách a chorobách.(2)
Príkladom môžu byť iné infekcie koronavírusmi ako je SARS-CoV, MERS-CoV, môže byť prítomná pri hemoragických horúčkach, Ebole, pri ťažšom priebehu influenzy, RSV infekcie, pri bakteriálnej sepse, pri tupej traume). Spúšťa sa komplexná kaskáda mnohobunkových pochodov aktivácie, ktoré vedú k nahromadeniu zápalových buniek, monocytov, makrofágov, k excesívnemu nekontrolovanému uvoľneniu prozápalových cytokínov a chemokínov, k poškodeniu endotelu s jeho presakovaním a k oslabeniu vírusovej špecifickej T-bunkovej odpovede.
Pochody začínajú lokálne, systémovou cirkuláciou sa rozširujú do celého organizmu s disemináciou zápalu a vo svojich dôsledkoch môžu viesť k multiorgánovému zlyhávaniu (pľúca, pečeň, obličky, srdce, CNS).(13,5)
Medzi významné mechanizmy poškodenia organizmu pri COVID-19 u časti pacientov (36–43% postihnutých) patrí porucha koagulácie. Zaznamenáva sa trombocytopénia, predĺženie protrombínového času, zvýšenie D-diméru, dochádza k DIC. Aktivácia endotelu, trombocytov a leukocytov iniciovaná prostredníctvom molekulových vzorov alarmínov (PAMPs a DAMPs) podporuje lokálnu aj systémovú tvorbu trombínu.
Hyperkoagulačný stav vytvára podmienky pre tromboembolizačné príhody. Dochádza k depozícii fibrínu, mikroangiopatii a orgánovému poškodeniu.(14,15) Charakter a priebeh ochorenia COVID-19 sa odráža na vzniku postinfekčnej imunity. Ukazuje sa, že tak ako imunitná odpoveď organizmu, aj rozvoj imunitnej pamäte je výrazne odlišný u rôznych jedincov. Zbierajú sa skúsenosti s reinfekciami po prekonanom COVID-19, pozoruje sa rôzna hladina detekovateľných neutralizačných protilátok s rôznym časovým odstupom od infekcie.(16)
Vytvorenie postinfekčnej imunity ovplyvňuje závažnosť priebehu, komplikácie choroby (bakteriálne superinfekcie s ich liečbou, orgánové postihnutie). Možno len suponovať vplyv samotnej liečby COVID-19 na rozvoj dlhodobej imunitnej odpovede (imunosupresívne pôsobenie systémových kortikosteroidov, použitie hyperimúnnej plazmy, iná liečba s imunomodulačným pôsobením). Vzhľadom k rôznej úrovni postinfekčnej imunity sa nedá vylúčiť možnosť reinfekcie. Doterajšie skúsenosti zďaleka nie sú jednoznačné a len väčší časový odstup umožní vyvodiť presnejšie závery a na nich založené odporúčania z hľadiska vakcinácie či globálneho manažmentu pandémie.(2)
Obrázok 1 – Odpoveď na expozíciu nízkou a vysokou dávkou vírusu.
Obrázok 2
Obrázok 3
Tabuľka 1
| Lymfocyty v krvi % | 10–12 dní od vzniku príznakov | 17–19 dní od vzniku príznakov |
| 20% | Ľahký / stredný priebeh | Rekonvalescencia |
| 5%–20% | Ťažký priebeh | Riziková prognóza |
| <5% | Ťažký priebeh | Kritické štádium |
Referencie:
- Azkur AK • Akdis M • Azkur D • Sokolowska M • et al.
Immune response to SARS‐CoV‐2 and mechanisms of immunopathological changes in COVID‐19.
Allergy 2020;75:1564–1581.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Riggioni C • Comberiati P • Giovannini M • et al.
A compendium answering 150 questions on COVID-19 and SARS-CoV-2.
Allergy 2020;75:2503–2541.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Yang L • Liu S • Liu J • et al.
COVID-19: Immunopathogenesis and Immunotherapeutics.
Signal Transduction and Targeted Therapy 2020;5:128.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Sokolowska M • Lukasik ZM • Agache I.
Immunology of COVID‐19: Mechanisms, clinical outcome, diagnostics, and perspectives—A report of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI).
Allergy 2020;75:2445–2476.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Burmer G • Burmer M • Pabuwal V.
SARS-CoV-2 and COVID-19 Pathogenesis:
A Review.
https://www.lsbio.com/media/whitepapers/sars-cov-2-and-covid-19-pathogenesis-a-review.
Zobraziť článok • Článok v PDF - González-Rayas JM • Rayas-Gómez AL • García-González JJ • et al.
COVID-19 and ACE -inhibitors and angiotensin receptor blockers. The need to differentiate between early infection and acute lung injury.
Revista Col Cardiol 2020;27:129–31.
Článok v PDF • Študovňa Google - Chung MK • Karnik S • Saef J • et al.
SARS-Cov-2 and ACE2: The biology and clinical data settling the ARB and ACEI controversy.
EBioMedicine 58(2020) 102907.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Dasgupta A.
Is a Bradykinin Storm Brewing in COVID-19?
The Scientist Aug 26, 2020.
Zobraziť článok - Krejsek • a kol.
Imunologie člověka.
Garamon s.r.o. 2016. - Meffre E • Iwasaki A.
Interferon deficiency can lead to severe COVID.
Nature 2020;587:374–6.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Liao AP • Salajegheh M • Morehouse C • et al.
Human Plasmacytoid Dendritic Cell Accumulation Amplifies Their Type 1 Interferon Production.
Clin Immunol 2010;136(1):130–138.
Zobraziť článok • Študovňa Google - Schreiber G.
The Role of Type I IFNs in the Pathogenesis and Treatment of COVID-19.
Front Immunol 2020;11:art 595739.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Tisoncik JR • Korth MJ • Simmons CP • et al.
Into the eye of the cytokine storm.
Microbiol Mol Biol Rev 2012;76(1):16–32.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Ghia S • Bhatt H • Lazar M.
Role of Tissue Plasminogen Activator for Diffuse Pulmonary Microemboli in Coronavirus Disease 2019.
J Cardiothorac Vasc Anesth. 2020 Aug 31.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Mondal S • Quintili AL • Karamchandani K • Bose S.
Thromboembolic disease in COVID-19 patients: A brief narrative review.
J Intens Care 2020. https://doi.org/10.1186/s40560-020-00483-y.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Stephens DS • McElrath MJ.
COVID-19 and the Path to Immunity.
JAMA 2020;324(13):1279–1281.
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google