INFEKTOLÓGIA
August 2018 / str. 01–02 / Ročník I.
MUDr. Jana Burdová Andrašovičová
Infekčná klinika FN Nitra
Úvod
Vývoj nových antiretrovírusových liekov je závratný, táto liečba významne zmenila klinický priebeh HIV infekcie. Z choroby, ktorá bola v minulisti fatálna, sa stala chronická. Po uvedení zidovudínu do klinickej praxe v roku 1987, prvého nukleozidového inhibítora reverznej transkriptázy (NRTI), nasledovali ďalšie liečivá tejto skupiny, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI), proteázové inhibitory (PI), inhibítory fúzie, vstupu, maturácie a najmä integrázové inhibítory (INSTI).
Proteázové inhibítory
Proteázové inhibítory blokujú aktivitu enzýmu proteáza, ktorá systematicky štiepi jednotlivé polyproteíny gag a gag-pol na funkčné podjednotky pre tvorbu nového vírusového obalu. PI zabránia blokovaním tohto enzýmu štiepeniu polyproteínov a tým skompletizovaniu a maturácii infekčnej častice.
Skupina týchto liečiv naproti svojim významným účinkom na samotný vírus HIV bola najmä na začiatku ich užívania spojená s viacerými nevýhodami. Šlo o záťaž množstvom samotných liekov, narastajúcim počtom krátkodobých a dlhodobých vedľajších účinkov vrátane rôznych metabolických komplikácií. Dodnes ostáva problémom rezistencia vírusu na proteázové inhibítory.
Riešením niektorých problémov je v súčasnosti použitie tzv. “boostrov”. Farmakokinetické posilnenie proteázových inhibítorov, či už ritonavirom alebo kobicistatom, zlepšilo pohodlie a účinnosť PI. Ritonavir je ideálnym farmakologickým zosilňovačom, pretože inhibuje dve kľúčové etapy metabolizmu. Inhibuje metabolizmus tzv. prvého prechodu počas absorpcie gastrointestinálnym traktom Enterocyty obsahujú CYP3A4, jeden z kľúčových izoenzýmov cytochrómu P450 spojený s metabolizmom liekov, a P-glykoproteín, transportér, ktorý môže účinne uvoĺnovať lieky z črevnej steny a späť do črevného lúmenu.
Ritonavir inhibuje oba tieto proteíny, v dôsledku čoho môže zvýšiť maximálnu koncentráciu iného lieku podávaného súčasne. Inhibuje CYP3A4 v pečeni, čím udržuje plazmatický polčas lieku. Na druhej strane, práve silný inhibičný účinok najmä na CYP3A4 oboch boostrov vedie k vysokému potenciálu k liekovým interakciám.(1,2) Z bežne a často používaných liečiv sa potencionálne interakcie týkajú najmä antikoncepcie, antidiabetík, cytotoxických liečiv, ale tiež antituberkulotík, analgetík či antipsychotík.(3)
Použitie režimov liečby HIV boostrovanými PI môže byť tiež spojené s nízkou toleranciou a riziko nežiadúcich účinkov. Najčastejšími sú gastrointestinálna toxicita, hyperbilirubinémia ako i zmeny lipidového profilu.(4,5,6,7)
Aj napriek tomu v bežnej praxi naďalej proteázové inhibítory naďalej ostávajú jednými z častto užívaných antiretrovírusových liečiv. Sú liekom voľby u doteraz neliečených pacientov v pokročilom štádiu HIV infekcie, v prípade, ak nie je možné rýchle testovanie rezistencie liečiv alebo ak nie je možné na výsledok vyčkať. Sú tiež liekom voľby u pacientov s NRTI- rezistentným vírusom ale aj u doteraz liečených pacientov s NRTI- asociovanými nežiadúcimi účinkami či u pacientov s limitovanými liečebnými možnosťami.(8)
Proteázové inhibítory versus integrázové inhibítory
Integrázové inhibítory blokujú enzým integrázu, ktorá je zodpovedná za integráciu vírusovej DNA do ĺudského genómu. Najznámejší z tejto skupiny je dolutegravir, booster-free liečivo. Vo viacerých realizovaných štúdiách (Flamingo, Aria, Single, Spring-2) u doteraz neliečených HIV pacientov (naivní) v porovnaní s boostrovanými ale aj neboostrovanými liečebnými režimami vykazuje vyššiu alebo porovnateľnú účinnosť.
Primárnym koncovým ukazovateľom pre každú z týchto štúdií bol pokles vírusovej nálože <50 kópií HIV-1 RNA/ ml plazmy v 48. týždni.(9,10,11,12) Štúdia Flamingo (open-label), s doteraz neliečenými pacientmi, s vírusovou náložou >1000 kópií HIV-1 RNA/ml plazmy v režime s NRTI, porovnávala INSTI a boostrované PI. Dolutegravir mal štatisticky lepšiu účinnosť v porovaní s darunavirom boostrovaným ritonavirom až do sledovaného 96. týždňa. Bola zaznamenaná jeho rýchlejšia virologická odpoveď (87% oproti 31% v 8. týždni).
Dolutegravir mal taktiež priaznivý lipidový profil v porovaní s darunavirom boostrovaným ritonavirom až do sledovaného 96. týždňa.(9) V porovnaní s boostrovanými PI má dolutegravir signifikantne nižšie riziko potencionálnych liekových interakcií, a to aj u tých najčastejších- cytotoxických liečiv a antituberkulotík.(3)
Kazuistika
30-ročný pacient bol prvýkrát 6.7.2017 vyšetrený v ÚPS Neurologického oddelenia v Komárne s 2-týždňovou anamnézou cervikalgií. Realizované bolo natívne CT vyšetrenie mozgu, ktorým bolo vylúčené subarachnoidálne krvácanie, RTG snímky krčnej chrbtice boli bez patologických zmien. Ambulantne mu bola podaná symptomatická liečba, kortikoidy so subjektívnym zlepšením stavu.
V domácom prostredí sa mal prechodne dobre, no 24.7.2017 opakovane zvracal, myslel si, že vyvrátil krv, bol vyšetrený u svojho praktického lekára, ktorý mu ordinoval antibiotickú liečbu. 25.7.2017 doma kolaboval, podľa príbuzných stratil vedomie, popisovali deviáciu bulbov, zvýšenú saliváciu, bol pomočený. V tento deň bol akútne prijatý na Neurologické oddelenie v Komárne.
Pri príjme bola prítomná kvantitatívna a kvalitatívna porucha vedomia na úrovni somnolencie ťažkého stupňa až letargie, bol dezorientovaný, prítomný bol horizontálny nystagmus, pozitívne vyjadrená meningeálna symptomatológia, bol febrilný. Pri prijatí bolo realizované kontrastné CT vyšetrenie mozgu spolu s angiografiou mozgových tepien, popisované bolo ložisko encefalitídy vpravo v úrovni bazálnych ganglií, thalamu a capsula interna s minimálnymi expanzívnymi prejavmi, bez vysycovania patologického ložiska a okrajového sýtenia typického pre subakútnu ischémiu.
Popísané bolo ešte jedno ložisko encefalitídy temporálne bazálne vľavo- obe ložiská boli bez známok abscedovania, CT angiografia karotických tepien bola bez patologického nálezu. Zahájená bola antiedémová liečba, kombinovaná antimikrobiálna liečba (piperacilín/tazobaktám, aciclovir).
Následne bola realizovaná lumbálna punkcia, vyšetrením likvoru bolo vyslovené podozrenie na meningoencefalitídu (v likvore- celková bielkovina 1,533 g/l, elementy 256/3, glukóza 2,27, Pandy pozit. ++).
Na základe tohto nálezu bol pacient 26.7.2017 preložený na JIS Infekčnej kliniky FN Nitra.
Pri príjme bol pacient afebrilný, dezorientovaný miestom a časom, so spomaleným psychomotorickým tempom, bol prítomný nystagmus, ľavostranná hemiparéza, v dutine ústnej soor, aftózna stomatitída, jasný bol kachektický habitus. Laboratórne parametre až na miernu hypoalbuminémiu, ľahkú hepatálnu léziu a ľahkú bicytopéniu boli v norme. Podávaná bola naďalej antiedémová, parenterálna antivirotická (aciclovir) liečba, tiež antibiotická (ceftriaxon) a antimykotická (flukonazol), nootropná.
Pri prijatí bola doplnená aj epidemiologická anamnéza, pacient udával homosexualitu, žil s priateľom, jednalo sa o jeho tretieho partnera v poradí. Vyšetrením imunitného profilu sme potvrdili deficit špecifickej a nešpecifickej bunkovej imunity ťažkého stupňa (CD 4+ lymfocyty 26.7.2017 14 buniek/ul). Doplnený bol široký panel imunosérologických vyšetrení, kde bola zistená reaktivita anti- HIV 1, následne pacient priznal známu HIV 1 infekciu od januára 2014, doteraz ale neliečenú (odmietol liečbu a sledovanie).
Vzhľadom na tieto skutočnosti sme zahájili antiretrovírusovú liečbu v kombinácii dvoch NRTI a boostrovaného proteázového inhibítora (emtricitabin/tenofovir disoproxil + darunavir/ritonavir). Vstupne bola vírusová nálož 14845 kópií HIV 1 RNA/ml plazmy.
28.7.2017 bol telefonický hlásený z Komárna z odobraného likvoru mikroskopicky suspektný nález z prítomnosti Cryptococcus neoformans, navýšená bola dávka flukonazolu (400mg á 12 hod.). 30.7.2017 bol náhlásený definitívny výsledok kultivácie, kde bol potvrdený Cryptococcus neoformans, stredne citlivý na flukonazol, citlivý na amfotericín B, posakonazol a vorikonazol.
Na MR vyšetrení mozgu, ktoré bolo realizované 2.8.2017 boli popísané mnohopočetné T1 hyposignálne a T2 hypersignálne lézie infratentoriálne aj supratentoriálne do maximálnej veľkosti v pravom thalame 20x30x26 mm, s periférnou reštrikciou difúzne a perifokálnym edémom, s miernym presunom stredočiarových štruktúr doľava a naznačeným mass efektom na komorový systém.
Vzhľadom prítomnosť Cryptococcus neoformans v likvore rádiológ suponoval na abscesy. Vzhľadom na likvorový aj MR nález bola 4.8.2018 zahájená liečba amfotericínom B (300mg á 24 hod.) 10.8.2017 bolo realizované kontrolné likvorologické vyšetrenie, so zlepšením nálezu (celková bielkovina 1,65 g/l, Pandy +, neutrofily 8, lymfocyty 15, glukóza 1,96, laktát 2,6 mmol/l), z biochemického laboratória bola hlásená prítomosť “guľatých útvarov s terčíkom v strede neznámeho pôvodu“. Kultivačne v likvore pretrvával nález Cryptococcus neoformans, citlivý na amfotericín B, rezistentný na flukonazol, taktiež bola kultivačne zachytená Escherichia coli, upravená bola preto antibiotiká liečba cielene na meropenem.
Kontrolné MR vyšetrenia mozgu (16.8.2017 a 25.8.2017) v porovnaní s predchádzajúcimi vykázalo parciálnu regresiu veľkosti väčšiny lézii supratentoriálne, regresiu kompresie komorového systému, nález infratentoriálnych lézii bol stacionárny.
Okrem týchto vyšetrení boli doplnené aj RTG snímka hrudníka, HRCT pľúc, echokardiografické vyšetrenie, USG vyšetrenie brucha, panel mikrobiologických a sérologických vyšetrení, iné zápalové ložiská či oportúnne infekcie neboli dokázané. Pri horeuvedenej liečbe sme zaznamenali po mesiaci liečby vzostup CD4+ lymfocytov na 32 buniek/ul (24.8.2017), aj napriek tomu ako aj napriek zlepšeniu MR nálezu sa zhoršil klinický stav pacienta, pridružili sa dyspeptické ťažkosti, bez tolerancie perorálneho príjmu, netoleruje perorálny príjem, progredoval organický psychosyndróm, depresívne ladenie v.s. kombinovanej etiológie (reaktívne i organické pozadie stavu), suponovali sme na nežiaduce účinky antiretrovírusovej liečby, preto sme ju zmenili na kombináciu dvoch NRTI a INSTI (abakavir/lamivudin+dolutegravir).
Následne došlo k ústupu dyspeptických ťažkostí, zlepšeniu psychického stavu. 8.9.2017 bolo o realizované kontrolné MR vyšetrenie mozgu, kde bol popísaný stacionárny nález, stacionárne bolo aj kontrolné likvorologické vyšetrenie, kultivácia bola už negatívna (na kvasinky, aeróbna, anaeróbna).
22.9.2017 bol pacient po 6. týždňovej antimykotickej liečbe amfotericínom B v dobrom klinickom stave, so zlepšenou hybnosťou, s pretrvávaním ľavostrannej hemiparézy, afebrilný, prepustený do ambulantnej starostlivosti. Po prepustení pri kontrole 10.10.2017 sa mal subjektívne dobre, zvýšenú teplotu od prepustenia neudával, priberal na váhe
s dobrou chuťou do jedla, hybnosť končatín sa naďalej zlepšovala (na ĽDK už len ľahká paréza), výrazne sa zlepšenila celková mobilita, trval obraz stredne ťažkého organického psychosyndrómu. Hodnota CD4+ lymfocytov sa zlepšila (129 buniek/ul).
Kontrolné MR vyšetrenie mozgu (10.10.2017) popisovalo nález abscesov supratentoriálne aj infratentoriálne v regresii. Pri posledných kontrolách vo februári a máji 2018 bol subjektívne bez ťažkostí, antiretrovírusovú liečbu toleroval, občas pociťoval tŕpnutie ľavej hornej končatiny, objektívne pretrvávala stredne ťažká paréza ľavej hornej končatiny, naďalej priberal na váhe, trval obraz organického psychosyndrómu, aj keď o niečo zmiernený. Laboratórne sme zaznamenali mierny pokles CD4+ lymfocytov- 95 buniek/ul (suponovali nepravidelné uživanie antiretrovírusovej liečby), vírusová nálož poklesla na menej ako 40 kópií HIV 1 RNA/ml plazmy.
Referencie:
- Nathan B • et al.
Cobicistat: a Novel Pharmacoenhancer for Co-Formulation with HIV Protease and Integrase Inhibitors.
Infect Dis Ther 2013;2:111–122;
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Norvir summary of product characteristics.
Last updated June 2017;
Článok v PDF - Back DJ.
HIV Drug Interactions.
Liverpool HIV Pharmacology Group (LHPG), University of Liverpool, UK. Dostupné na internete: http://www.hiv-druginteractions.org; - Norvir summary of product characteristics.
Last updated June 2017;
Článok v PDF - Cooper CL • et al.
A Review of Low-Dose Ritonavir in Protease Inhibitor Combination Therapy.
Clin Infect Dis 2003;36:1585–1592;
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Ghosn J • et al.
Unboosted atazanavir-based therapy maintains control of HIV type-1 replication as effectively as a ritonavir-boosted regimen.
Antivir Ther 2010;15:993–1002;
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google
- Hill A • Balkin A.
Risk factors for gastrointestinal adverse events in HIV treated and untreated patients.
AIDS Rev 2009;11:30–38;
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - DHHS. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents.
July 2016. www.aidsinfo.nih.gov - Clotet B • et al.
Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (FLAMINGO): 48 week results from the randomised open-label phase 3b study.
Lancet 2014;383:2222–2231;
Zobraziť článok • Študovňa Google
- Orrell C • et al.
Fixed-dose combination dolutegravir, abacavir, and lamivudine versus ritonavir-boosted atazanavir plus tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine in previously untreated women with HIV-1 infection (ARIA): week 48 results from a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3b study.
Lancet HIV 2017; [Epub ahead of print];
Zobraziť článok • Študovňa Google - Walmsley SL • et al.
Dolutegravir plus abacavir–lamivudine for the treatment of HIV-1 infection.
N Engl J Med 2013;369:1807–1818
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google - Raffi F • et al.
Once-daily dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection: 48 week results from the randomised, double-blind, non-inferiority SPRING-2 study.
Lancet 2013;381:735–743;
Zobraziť článok • Článok v PDF • Študovňa Google